胚胎发育不良性神经上皮肿瘤伴发癫痫的影响因素研究

杨 帆 丁成赟 张星虎

1.中国康复研究中心北京博爱医院综合康复科，北京 100068；2.深圳市龙华区平安医院神经内科，广东深圳 518110；3.首都医科大学附属北京天坛医院神经内科，北京 100050

胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（dysembryoplastic neuroepithelial tumor，DNET）好发于儿童及青少年，1988 年由法国病理学家Daumas–Duport 等首次报道，其最常见的起病形式是癫痫发作，2016 年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）中枢神经系统肿瘤分类第4 版修订版将其归类为神经元和混合性神经元–神经胶质起源肿瘤，属Ⅰ级良性肿瘤，主要治疗方法为手术切除，手术治疗后预后较好，鲜有复发的报道。

目前世界上已有数百例关于该病的报道，但缺乏多因素分析的大样本统计。本研究通过收集在首都医科大学附属北京天坛医院神经外科手术治疗的病例，整理其病历资料，并通过电话随访的方式补充资料，了解我国DNET 伴发癫痫患者的一般情况、临床表现、辅助检查结果、治疗方案及复发情况，评估并总结与预后相关的因素，以期对该病的术前评估、治疗及预后提供临床指导。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2005 年12 月至2017 年12 月于首都医科大学附属北京天坛医院神经外科手术治疗的80 例DNET 患者的病历资料，并通过电话随访的方式补充资料。本研究经首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准，所有研究对象均知情同意。纳入标准：①于首都医科大学附属北京天坛医院神经外科第1 次行DNET 切除并经病理检验证实的DNET患者，符合WHO 的标准；②患者术前至少有1 次临床癫痫发作，符合国际抗癫痫联盟（International league against epilepsy，ILAE）对癫痫的诊断标准。排除标准：①有原发癫痫病史；②除DNET 外其他原因引起继发性癫痫的病史（如头部外伤、脑卒中、颅内感染等）；③患有其他严重疾病，预计生存期不足1 年。

1.2 方法

1.2.1 收集资料 ①一般资料：姓名、性别、年龄、联系方式等。②病史资料：首次发病年龄、病程、癫痫发作类型、术前癫痫发作频率、应用抗癫痫药物史、既往史及家族史等。③辅助检查资料：头颅核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、脑电图（electroencephalogram，EEG）等。首次诊断时由首都医科大学附属北京天坛医院或其他三级医院影像科使用1.5T 磁共振系统对患者行头部扫描，基本序列包括T1 加权像、T2 加权像、液体抑制反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）。肿瘤的定位和范围通过MRI 的T2 加权像或FLAIR 来界定。

1.2.2 治疗方法 所有入组患者均行手术治疗，手术均由首都医科大学附属北京天坛医院神经外科医师完成，手术均在全身麻醉下进行，术中部分应用超声定位或对患者进行皮层脑电图（electrocorticogram，ECoG）监测，尽可能做到肿瘤的完全切除，肿瘤扩大切除术一般是术中ECoG 出现肿瘤边界以外的间歇期异常放电而实施。术后无患者进行化疗或放疗，均常规给予抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）治疗。

1.3 随访及预后

术后随访由神经内科癫痫专业的医师完成，定期电话随访。术后随访时间1～10 年。应用ILAE 制定的Engel 分级来评估术后1、2、3、5、8 年癫痫发作的情况：Ⅰ级，癫痫发作完全消失，或仅有先兆发作，应用或不应用抗癫痫药物；Ⅱ级，癫痫发作很少（≤3 次/年）；Ⅲ级，发作次数＞3 次/年，但较术前发作减少≥75%；Ⅳ级，癫痫发作次数减少＜75%。为进一步统计分析，将术后第1 年的EngelⅠ级及Ⅱ级分为一组，代表预后较好，罕有癫痫发作，Engel Ⅲ级及Ⅳ级分为另一组，代表预后欠佳，仍有较多的癫痫发作。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 流行病学及临床资料统计

随访84 例DNET 患者，其中80 例伴有癫痫发作，符合纳入标准。80 例患者中，EngelⅠ～Ⅱ级71例，Engel Ⅲ～Ⅳ级9 例。入组人群的流行病学及临床资料统计见表1。Engel 分级在病程（=0.018）及性别（=0.008）方面比较，差异有统计学意义（＜0.05）。

表1 流行病学及临床资料统计

最常见的癫痫发作类型是复杂部分性发作（38.8%），其次为全面强直–阵挛发作（35.0%）、单纯部分性发作（16.3%）、部分性发作继发全面强直–阵挛发作（10.0%）。Engel 分级在癫痫发作类型是否使用AEDs 方面比较，差异均无统计学意义（＞0.05）。

2.2 辅助检查及手术方式资料统计

所有患者均行头MRI 检查。头部MRI 通常表现为T加权像低信号、T加权像高信号，病灶呈结节状，边界清楚，绝大部分患者周边脑组织无水肿，无占位效应。少部分注药后可见环形强化，病灶常呈多囊改变。计算机体层成像（computed tomography，CT）多表现为低密度团块，少部分病灶为等低混合密度，部分区域可能有钙化。图1 所示10 岁男性患儿术前行头MRI 检查可见右侧颞叶T加权像低信号、T加权像高信号影。

图1 DNET 的MRI 表现

所有肿瘤均为单发。肿瘤体积为14.13（0.5，131.9）cm，所有肿瘤均位于幕上，以颞叶最多见，达43.8%（35/80），其次为额叶、顶叶，分别为35%（28/80）和25%（20/80），其中部分肿瘤累及多个脑叶。Engel 分级在肿瘤大小、侧别、部位方面比较，差异无统计学意义（＞0.05）。见表2。

表2 辅助检查及手术方式数据统计

80 例患者中，55 例进行肿瘤全切除术（69.6%），18 例进行次全切除术（22.8%），6 例进行扩大或整叶切除术（7.6%），1 例不详。25 例患者（31.7%）在此基础上进行皮层热灼术，44 例患者（74.6%）术中进行ECoG。Engel 分级在是否进行皮层热灼术或ECoG 方面差异无统计学意义，在是否采用次全切除术方面比较，差异有统计学意义（=0.025）。

2.3 术后随访资料

随访12～120 个月，平均（44.7±25.4）个月。其中80 例患者均达到1 年随访，EngelⅠ级65 例（81.3%），Engel Ⅱ级6 例（7.5%），Engel Ⅲ级8 例（10.0%），Engel Ⅳ级1 例（1.3%）。随访的80 例患者中，70 例患者术后行头MRI 检查，均提示无肿瘤复发。仅25 例患者术后行EEG 监测，术后EEG监测结果与预后比较，差异无统计学意义（=0.604）。

2.4 DNET 伴发癫痫预后的多因素Logistic 回归分析

上述单因素分析结果显示，病程（=0.018）及是否行次全切除术（=0.025）与DNET 患者术后癫痫复发具有明显统计学相关性，将以上几个因素进行多因素Logistic 回归分析可以发现，病程较长及行次全切除术往往预示癫痫控制不佳。见表3。

表3 DNET 伴发癫痫预后的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

DNET 是一种较为少见的中枢神经系统肿瘤，在20 岁以下年龄组中DNET 占神经上皮组织肿瘤的比例约为1.2%。Daumas–Duport 等认为，DNET 是位于幕上皮质内的良性病变。但之后的报道发现，DNET 还可发生在基底节、脑室内及小脑半球等皮质下或幕下结构，其异常组织范围可能超出影像学的异常范围。从病理学上来说，DNET 表现为由神经元和神经胶质元素混杂排列，无显著细胞学异型性，且常与皮层发育不良相关。手术切除治疗是最佳方法，因该肿瘤复发率极低，且不恰当的放疗或化疗可能导致肿瘤复发或恶化，故一般不建议术后行放疗或化疗。

3.1 DNET 伴发癫痫的临床表现

本研究共随访84 例DNET 患者，肿瘤均位于幕上，其中80 例（95.2%）伴有癫痫发作，说明DNET与癫痫发作密切相关，发作类型以部分性发作为主。多为成年前发病（70%）。值得一提的是，从癫痫首次发作至手术期间的病程长短与预后存在明显相关（=0.04），与之前国内外的一些研究一致。随访中发现部分患者起初发病时临床表现为部分性发作，一直未就诊，几年后病情加重，进展为全面性发作，提示如果发病后未及时就诊，延误治疗可能造成术后癫痫发作不能得到良好控制。

3.2 DNET 伴发癫痫的术前评估

患者的临床表现、辅助检查均为术前评估的重要依据。头部MRI 及EEG 均为术前评估的必要检查。本研究发现，所有80 例DNET 患者的MRI 表现均为单发，所有肿瘤均位于幕上，以颞叶最多见。有学者发现，相较于非颞叶DNET 患者来说，颞叶肿瘤患者预后较好，但本研究未得出类似结论。

EEG 监测是术前评估另一项必不可少的检查，头部MRI 检查有助于观察肿瘤，EEG 则是为定位致痫灶，故术前行EEG 监测对手术评估来说意义重大。术中使用ECoG 监测并未得到更好的预后结果，可能与一些术者仅对术前癫痫发作控制不佳的患者进行术中ECoG 监测有关，因此会导致统计数据出现固有偏倚。总之，考虑到能更准确地指导术中定位，本团队的经验是建议使用ECoG 监测作为辅助手段来指导病灶切除范围。

3.3 手术过程

作为DNET 患者首选的治疗方案，手术治疗能够有效控制临床癫痫发作。Chang 等研究发现，是否行次全切除术是影响预后的关键因素（＜0.001）。Guo 等、Ozlen 等、Zhang 等、Ranger 等在相关研究中也提出类似结论。

本研究提示，是否行次全切除术与预后具有显著相关性，提示肿瘤全切术或扩大切除术是目前控制术后癫痫发作最有效的手术方式。建议进行ECoG监测以便发现病灶以外的致痫灶，特别是当病灶涉及功能区无法直接切除时。此外，对部分涉及功能区的病例，手术采用局部麻醉的方式，术中进行语言等功能定位，对避免损伤功能区、提高患者术后的生活质量极为有益。

近年来，国内外有多项回顾性研究提出，DNET伴发癫痫的影响因素有多种，归纳来说，肿瘤体积较大、病程较长、癫痫发作形式为全面性发作、肿瘤位于颞叶以外、术式为次全切除术往往预示预后较差。本研究经长期随访发现，术后1年以后癫痫仍有可能复发，但这种情况发生的概率较低。本研究通过单因素及多因素Logistic 回归分析得出，病程及手术方式与预后存在明显相关。

因本研究为单中心研究，入组病例数尚少，时间跨度过长，术后仅能通过电话等方式进行随访，存在一部分患者失访或病历资料不完整的情况；部分患者术前、术后未能完善EEG 等相关检查，数据资料可能发生统计误差或偏倚，为本研究的不足之处。

综上所述，在大多数情况下，DNET 患者一旦确诊，应尽快进行手术治疗且完全切除肿瘤往往能有效控制癫痫发作，DNET 患者术后肿瘤复发的情况较为罕见。