重度子痫前期并发HELLP 综合征炎症指标的变化研究

吴丽群 高 洁 姚 锐 王美霞 许 群

温州市中西医结合医院妇产科，浙江温州 325000

重度子痫前期（severe preeclampsia，SPE）是妊娠期妇女的常见并发症。溶血肝功能异常血小板减少（hemolysis，elevated liver function and low platelet count，HELLP）综合征是以微血管性溶血、肝酶升高和血小板减少为特点，常见原因是妊娠期高血压疾病，尤其是SPE。HELLP 综合征常并发胎盘早剥、肺水肿、肝包膜下血肿及胎儿可逆性后部白质脑病综合征等并发症，严重影响母婴预后。HELLP 综合征目前发病机制不明，有研究者用人源型抗C5 单克隆抗体治疗HELLP 综合征，发现患者临床症状和实验室指标经治疗后显著改善，该治疗方案的选择基于HELLP 综合征是一种全身炎症性疾病且补体级联是一种关键介质这一假设。另有研究报道，全身炎性反应与血管因子失衡是引发HELLP 综合征的重要因素，但与HELLP 综合征相关的特异性炎症标志物的研究较少，且尚无研究证实HELLP 综合征与炎症因子具有剂量–反应关系。HELLP 综合征病情发展迅速，通过临床观察难以预测，故在SPE 患者中，早期诊断HELLP 综合征具有重要意义。本文通过检测SPE患者血清白细胞计数（white blood cell，WBC）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil–to–lymphocyte ratio，NLR）、超敏C 反应蛋白（hypersensitive C–reactive protein，hs–CRP）、白细胞介素–6（interleukin–6，IL–6）和肿瘤坏死因子–α（tumor necrosis factor–α，TNF–α）、白细胞介素–4（interleukin–4，IL–4）、白细胞介素–10（interleukin–10，IL–10）及降钙素原（procalcitonin，PCT）等指标，比较有无并发HELLP综合征患者的炎症指标差异，进一步探讨各炎症指标在SPE 并发HELLP 综合征患者中的变化，为临床早期诊断提供数据参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性研究方法，选取2012 年1 月至2021年12 月温州市中西医结合医院收治的SPE 患者52例，根据是否并发HELLP 综合征将其分为观察组（=20）和对照组（=32）。观察组患者并发HELLP综合征，对照组无HELLP 综合征，两组患者的年龄、体重等一般资料比较，差异均无统计学意义（＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经温州市中西医结合医院伦理委员会批准（批件号：202205281431000376143）。纳入标准：研究对象终止妊娠孕周明确、单胎及符合SPE 诊断标准的以下任何一项，同时符合HELLP 诊断标准，均通过胎盘脐带病理学检查排除组织学绒毛膜羊膜炎。研究对象包括①SPE 与HELLP 综合征同时诊断；②诊断SPE 后补充诊断HELLP 综合征；③诊断HELLP综合征后出现SPE。排除标准：①SPE 病因外引起HELLP 综合征；②母体感染、临床及组织学绒毛膜羊膜炎；③合并慢性呼吸系统疾病、结缔组织病、糖尿病及其他免疫系统疾病；④治疗过程中断，自动出院，转院；⑤外伤及数据不完善。SPE 诊断标准参照中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组制定的《妊娠期高血压疾病诊治指南（2015）》：收缩压≥160mmHg（1mmHg=0.133kPa）和（或）舒张压≥110mmHg；血肌酐＞10μmol/L；蛋白尿≥5.0g/L 或随机尿蛋白定性≥（+++）；外周血小板计数＜100×10/L；血清天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）或丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高；持续性头痛或其他脑神经或视觉障碍；持续性上腹不适。HELLP 诊断标准依据Tennessee 分类：①微血管内溶血：外周血涂片见破碎红细胞、球形红细胞等异形细胞，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）＞600U/L，总胆红素≥20.5μmol/L；②转氨酶升高：AST 或ALT≥70U/L；③血小板减少：血小板计数＜100×10/L。

表1 两组患者的一般资料比较

1.2 标本采集及处理

所有患者入院后在分娩前24h 内均用EDTA–Na2抗凝管产前抽取静脉血5ml，由专人在取样后2h 内制成血涂片观察红细胞形态。剩余标本室温下静置1h，3000 转/min（离心半径8cm）离心10min，取上清液，–20℃冰箱保存，采用酶联免疫吸附试验检测血清WBC、NLR、hs–CRP、IL–6、TNF–α、IL–4、IL–10、血小板计数（platelet，PLT）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、PCT 水平、24h 尿蛋白、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、血清肌酐（serum creatinine，Scr）及血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）等指标。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者的实验室指标及炎症指标比较

两组患者的PLT、LDH、ALT 及AST 比较，差异均有统计学意义（＜0.05）；两组患者的24h 尿蛋白、PT、APTT、Scr 及BUN 比较，差异均无统计学意义（＞0.05）；观察组患者的WBC、NLR、hs–CRP、IL–6 及TNF–α 水平均高于对照组，差异有统计学意义（＜0.05）；观察组患者的IL–4 及IL–10 水平均低于对照组，差异有统计学意义（＜0.05），见表2。

表2 两组患者的实验室指标及炎症指标比较

2.2 相关炎症指标的多因素Logistic 回归分析

将上述差异有统计学意义的炎症指标纳入多因素Logistic 回归方程，采用向前逐步法进行回归运算（纳入概率0.05，剔除概率0.10）。结果显示，WBC、NLR、hs–CRP、IL–6 及TNF–α 水平升高及IL–10 水平降低是SPE 并发HELLP 的部分危险因素，见表3。

表3 SPE 并发HELLP 危险因素的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

3.1 HELLP 综合征的发生率

SPE 是一种与妊娠相关的多系统疾病，尽管多数子痫前期的妊娠可在足月或接近足月分娩，但此类妊娠出现严重并发症（如HELLP 综合征）等疾病的风险增加。相关研究报道，HELLP 综合征患者占比总妊娠的0.2%～0.8%，其中70%～80%的病例与子痫前期同时存在。HELLP 综合征病情发展迅速，常合并胎盘早剥、急性肾衰竭、肺水肿、弥散性血管内凝血、肝包膜下血肿及可逆性后部白质脑病综合征等严重并发症，引起妊娠妇女及围产儿各种近远期并发症。国内报道HELLP 综合征的孕产妇病死率为3.4%～24.2%，围产儿病死率为7.7%～60.0%。温州市中西医结合医院9 年来的总分娩量15 652 例，SPE 患者89 例，经排除后符合本研究条件52 例，SPE 发生率0.57%（89/15 652），HELLP 综合征在SPE 中的发生率22.5%（20/89），占同期妊娠分娩总数的0.12%（20/15 652）。发生率的差异考虑与研究对象选择及就诊群体有关。

3.2 HELLP 综合征炎症指标的变化

HELLP 综合征发病机制不明，有报道提示，HELLP 综合征患者表现为高凝状态，血小板聚集，导致血小板减少，发生血栓性微血管病，与凝血状态有关；也有报道显示，HELLP 综合征患者血清维生素B、维生素E 含量均下降，与微量元素缺乏有关。目前具有代表性的有母胎免疫失衡、血小板聚集与消耗、血管内皮功能障碍及先天性固有脂肪氧化失调等学说。近年来，炎症免疫学说在子痫前期发病机制中的研究成为热点。少数报道认为，子痫前期和HELLP 综合征是一种全身炎症性疾病。李霞等研究发现，在HELLP 综合征患者中，凝血指标纤维蛋白原、D–二聚体和炎症细胞因子IL–6、hs–CRP 和TNF–α 水平较高。本研究在此基础上增加WBC、NLR、IL–4、IL–10 及PCT 水平的研究。国内NLR 应用于HELLP 综合征的报道较少，本文以IL–6、hs–CRP 和TNF–α 为参考，观察NLR 在HELLP综合征中的变化，结果显示，在尽可能排除SPE 对各种炎症指标的影响后，NLR 的升高是HELLP 综合征的部分危险因素之一，临床上可通过检查血常规获取，实验室检查简单易行，为早期诊断HELLP 综合征提供新的数据支持，这也是本文的创新点所在。hs–CRP 是由肝细胞分泌的一种急性相蛋白，可灵敏地反映组织或细胞的损伤程度。IL–6 是一种具有广泛生物学活性的单链多功能糖蛋白细胞因子，广泛存在于中枢神经，机体感染或炎症时进入脑内的外周巨噬细胞可分泌大量细胞因子。TNF–α 是重要的免疫细胞趋化因子和炎性反应标志物，其含量水平可准确反映机体炎症水平。本研究中，观察组患者的炎症细胞因子IL–6、hs–CRP 和TNF–α 水平较高，与李霞等报道相类似。在整个妊娠过程中，胎盘产生一定数量的细胞因子，包括Th1 细胞产生的IL–1、IL–2、IL–6、IL–8、TNF–α 及Th2 细胞产生的IL–4、IL–10 和γ 干扰素（interferon–γ，IFN–γ），各类炎症细胞因子处于平衡状态。妊娠是一种Th2现象，即Th2 型细胞因子抑制Thl 反应来确保胎儿不受排斥。本研究中，观察组患者的炎症指标WBC、NLR、hs–CRP、炎症因子（IL–6、TNF–α）和抗炎因子（IL–4、IL–10）失衡可进一步加剧HELLP 综合征的发生、发展。通过本文的初期研究，可发现炎症因子在HELLP 综合征占有一定地位，临床工作中可在SPE 患者中动态监测这几项炎症因子的变化，以期早发现、早治疗HELLP 综合征，改善该病预后。

3.3 炎症因子失衡促进HELLP 综合征的可能发生机制

炎症细胞因子失衡促进HELLP 综合征的可能发生机制考虑如下：在SPE 患者中，增加的炎症因子损伤血管内皮细胞，胶原组织暴露及纤维蛋白沉积，血小板与胶原组织接触、黏附并被激活。血小板发生不可逆的聚集，导致血小板计数不断减少。炎症因子越高，损伤血管内皮细胞的能力越强，范围越广泛，血小板消耗达到一定的阈值，诱发HELLP 综合征的发生。本研究中的多因素Logistic 回归分析进一步证实上述炎症指标与HELLP 综合征可能存在一定的联系。本团队前期的研究发现，在SPE 并发HELLP 综合征的患者中，IL–4 水平与SPE 并发HELLP 综合征可能具有一定的相关性，但样本数较少。在后续的研究中，IL–4 纳入Logistic 回归分析模型中被排除，考虑可能与病例选择及样本数有关。临床上关于WBC、NLR、hs–CRP、IL–6 及TNF–α的检测简单易行，这些指标已广泛应用于临床与感染相关疾病如组织学绒毛膜羊膜炎等各个领域，但应用于HELLP综合征的较少见。有研究表明，HELLP综合征患者再次妊娠时子痫前期发病率可达43%，HELLP 综合征再发率可达27%，应当予以重视。

综上，HELLP 综合征是一种罕见的以血栓性微血管病变为特征的临床综合征，早期预警措施非常有限，且病情恶化迅速，尤其是重度血小板减少的HELLP 综合征，更需要严密观察和处理，经积极处理方能获得良好母儿结局。WBC、NLR、hs–CRP、IL–6、TNF–α 和IL–10 与HELLP 综合征的发生、发展过程可能具有一定的相关性，如果SPE 患者上述指标检测出现变化，可警惕HELLP 综合征的发生，为临床进行干预提供早期新线索。