血清血管生成素样蛋白8、白细胞介素-23 水平与缺血性卒中患者颈动脉斑块易损风险的关系

安然 杨 璐 艾志兵

湖北省十堰市太和医院神经内科，湖北十堰 442000

缺血性卒中（ischemic stroke，IS）是脑部血液循环障碍引起局限性脑组织缺血性坏死或软化，而出现一系列相应神经功能缺失[1]。颅内动脉粥样硬化是IS 发生的主要原因，颈动脉粥样硬化不稳定易损斑块破裂继发血管和破裂脱落堵塞远端血管是IS 发生的重要机制之一[2]。研究表明，血脂紊乱和炎症反应在动脉粥样硬化斑块的形成和稳定性降低中发挥重要作用[3-4]。血管生成素样蛋白8（angiopoietin-like protein 8，ANGPTL8）是一种促代谢因子，能抑制细胞内外脂蛋白脂肪酶，调节脂质代谢[5]。研究显示，血清ANGPTL8水平是2 型糖尿病患者颈动脉斑块形成的危险因素[6]。白细胞介素-23（interleukin-23，IL-23）是新近发现的促炎细胞因子，能刺激T 细胞增殖和分化，参与多种炎症疾病的发展[7]。研究报道，IL-23 受体（IL-23 receptor，IL-23R）rs6682925 基因多态性与IS 患者颈动脉斑块易损性相关[8]。本研究旨在分析IS 患者血清ANGPTL8、IL-23 水平变化，探讨二者与颈动脉斑块易损风险的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020 年1 至2021 年9 月湖北省十堰市太和医院收治的197 例IS 患者，其中男107 例，女90 例；年龄39～83 岁，平均（61.27±7.92）岁；体重指数18～27 kg/m2，平均（23.06±1.73）kg/m2；病史：高血压119 例，糖尿病64 例。纳入标准：①经头颅CT/MRI 确诊为IS，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[9]诊断标准；②年龄≥18 岁；③初次发作就诊；④临床资料完整。排除标准：①颅内感染、脑创伤使、脑出血；②颈部开放性、闭合性损伤；③合并血液系统、自身免疫性疾病；④合并心、肝、肾功能损害；⑤长期或近3 个月内服用他汀类药物。本研究经医院伦理委员会批准（20211201）。

1.2 研究方法

1.2.1 基线资料收集 收集患者基线资料，包括性别、年龄、体重指数、病史、吸烟史、饮酒史，采集患者入院后次日清晨空腹静脉血，贝克曼库尔特AU5800 全自动生化分析仪检测血清甘油三酯（triglycerides，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、超敏C 反应蛋白（hypersensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平。

1.2.2 血清ANGPTL8、IL-23 水平检测 采集患者入院后次日清晨空腹静脉血，3000 r/min 离心10 min，离心半径为10 cm，取上清液，置于-80℃环境中保存，酶联免疫吸附试验检测血清ANGPTL8、IL-23 水平，所有操作严格按照试剂盒（上海极威生物科技有限公司，货号：GV-E11923、GV-E10106）说明书进行。

1.2.3 颈动脉血管超声检查 患者入院后6 h 内采用Philips CV550 彩色多普勒超声诊断仪（频率5～10 MHz）行颈动脉血管超声检查，测量双侧颈动脉和分叉处及颅外段颈动脉内中膜厚度。参考《头颈部血管超声若干问题的专家共识（颈动脉部分）》[10]评价颈动脉斑块。根据颈动脉血管超声检查结果将197 例IS 患者分为易损组（112 例）、稳定组（46 例）、无斑块组（39 例）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 27.0 软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t 检验；不符合正态分布的采用中位数（M）和四分位数（P25，P75）表示，组间比较采用H 检验，两两比较采用U 检验。计数资料用例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。IS 患者颈动脉斑块易损风险的危险因素采用logistic 回归分析；受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析血清ANGPTL8、IL-23 水平对IS 患者颈动脉斑块易损风险的预测价值，曲线下面积（area under the curve，AUC）比较采用Hanley 和McNeil 法。以P <0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IS 患者颈动脉斑块易损风险的单因素分析

易损组血清hs-CRP、ANGPTL8、IL-23 水平高于稳定组、无斑块组，稳定组血清hs-CRP、ANGPTL8、IL-23 水平高于无斑块组（P ＜0.05）；易损组、稳定组血清LDL-C 水平高于无斑块组，HDL-C 水平低于无斑块组（P ＜0.05）。见表1。

表1 IS 患者颈动脉斑块易损风险的单因素分析

2.2 IS 患者颈动脉斑块易损风险的多因素分析

以HDL-C、LDL-C、hs-CRP、ANGPTL8、IL-23 为自变量（原值代入），斑块易损为因变量（是=1，否=0），多因素logistic 回归分析显示，LDL-C、hs-CRP、ANGPTL8、IL-23 为IS 患者颈动脉斑块易损风险的独立危险因素（OR ＞1，P ＜0.05）。见表2。

表2 IS 患者颈动脉斑块易损风险的多因素分析

2.3 血清ANGPTL8、IL-23 水平对IS 患者颈动脉斑块易损风险的预测价值

ROC 曲线显示，ANGPTL8、IL-23 联合预测IS 患者颈动脉斑块易损风险的AUC 值高于ANGPTL8、IL-23 单独预测（Z=2.654、2.096，P=0.014、0.036）。见表3、图1。

图1 血清ANGPTL8、IL-23 水平预测IS 患者颈动脉斑块易损风险的ROC 曲线

表3 血清ANGPTL8、IL-23 水平对IS 患者颈动脉斑块易损风险的预测价值

3 讨论

脑卒中是我国常见的急性脑血管疾病，年发病率为246.8/10 万，死亡率为149.49/10 万，是我国人口死亡的首要病因[11-12]。颈动脉斑块可分为稳定与不稳定易损斑块，易损斑块是指具有破裂倾向，易发生血栓形成和/或可能迅速发展为责任病变的斑块，为IS 发生的重要原因之一[13]。目前临床主要通过影像学方法识别易损斑块，各有利弊且难以普及，因此迫切需要新的方法识别高危人群。

脂蛋白代谢紊乱为动脉斑块不稳定的一个重要机制，血液中巨噬细胞过量摄取脂质形成泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块形成的主要原因，同时动脉粥样硬化斑块吸收过量泡沫细胞还可导致斑块纤维帽变薄、破裂[14]。ANGPTL 是一类分泌性糖蛋白家族，由肝脏分泌并能调节ANGPTL3、ANGPTL4 表达，ANGPTL3、ANGPTL4 通过调节脂质代谢影响动脉粥样硬化形成，同时ANGPTL8 能通过改变细胞内磷脂成分，上调血液中脂质水平[15-17]。本研究结果显示，易损组ANGPTL8高于稳定组、无斑块组，稳定组ANGPTL8 高于无斑块组，提示ANGPTL8 可能参与斑块发生和易损发生。进一步分析显示，ANGPTL8 水平是IS 患者颈动脉斑块易损风险的独立危险因素，提示ANGPTL8 参与颈动脉斑块易损。Jiao等[18]研究显示，ANGPTL8 在人类和小鼠动脉粥样硬化斑块中表达上调，过表达ANGPTL8的巨噬细胞表现出泡沫细胞形成增强和胆固醇积累增加，而敲除ANGPTL8 可改善动脉粥样硬化。因此，笔者推测ANGPTL8 可能通过上调血液中脂质水平导致脂蛋白代谢紊乱，增加巨噬细胞对脂质的摄取，导致颈动脉易损。动脉粥样硬化是一种慢性炎症反应过程，炎症反应贯穿动脉粥样硬化斑块始终，参与诱导动脉粥样硬化斑块形成，动脉粥样硬化斑块形成后炎症浸润能破坏纤维帽中的纤维成分，增加斑块易损性[19-20]。IL-23 是一种异二聚体细胞因子，主要由活化的巨噬细胞产生，能与其特异性受体IL-23R 结合，并诱导CD4T 细胞分化为辅助性T 细胞17（helper T cells 17，Th17）细胞，形成IL-23/IL-23R、IL-23/Th17、IL-23/IL-17 等炎症轴[19-20]。Esch等[21]研究指出，IL-23和IL-23R 在主动脉动脉粥样硬化病变中表达上调。本研究结果显示，易损组IL-23 高于稳定组、无斑块组，稳定组IL-23 高于无斑块组，提示IL-23 可能参与斑块发生和易损发生。进一步分析显示，IL-23 是IS 患者颈动脉斑块易损的独立危险因素，提示IL-23参与颈动脉斑块易损，其机制可能与IL-23 能通过炎症轴引起颈动脉斑块炎症浸润，增加斑块易损风险有关。IL-23/Th17 炎症轴激活和Th17、IL-17 表达上调能增加动脉粥样硬化斑块炎症浸润，进一步验证了本研究结果[22-25]。ROC 曲线结果显示，血清ANGPTL8、IL-23 可作为IS 患者颈动脉斑块易损风险的预测指标，且联合检测具有较高的预测效能，便于指导临床防治。

综上所述，血清ANGPTL8、IL-23 水平为IS 患者颈动脉斑块易损风险的独立危险因素，可作为颈动脉斑块易损风险的预测指标。但本研究为单中心小样本量研究，关于ANGPTL8 和IL-23 参与颈动脉斑块易损的机制还需进一步研究，可能为IS 防治提供新的认知。