术前化疗后行细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗治疗结直肠癌腹膜转移的安全性及疗效分析

吴国庆 周思成 张景 陈海鹏 郑朝旭 周海涛 裴炜 梁建伟

腹膜转移是结直肠癌第1常见远处转移部位，仅次于肝转移[1-2]。细胞减灭术(cytoreductive surgery,CRS)联合腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)逐渐成为结直肠癌腹膜转移的一线治疗方案[3]。对于部分结直肠癌腹膜转移的病人，CRS+HIPEC治疗后中位生存时间可以达到40个月[4]。CRS+HIPEC是一项技术复杂且可能危及生命的手术，术后并发症发生率高达37.9%～60.5%[5]。术后并发症的发生会使病人一般情况恶化并且影响病人后续辅助治疗。术前化疗已被证明有益于Ⅳ期结直肠癌病人的总体生存[6]。在此基础上，我们推测在CRS+HIPEC前给予术前化疗是否也能给予伴有同时性腹膜转移的结直肠癌病人进一步带来生存获益。此外，术前化疗后行CRS+HIPEC的安全性仍有待证实。本研究探讨CRS+HIPEC前行术前化疗的结直肠癌腹膜转移病人的生存优势以及围手术期安全性。

对象与方法

一、对象

2017年6月～2019年6月在中国医学科学院肿瘤医院和桓兴肿瘤医院接受CRS+HIPEC治疗的结直肠癌引起的同时性腹膜转移的病人52例。纳入标准：(1)同时性腹膜转移；(2)病理检查证实为结直肠恶性肿瘤；(3)年龄18～75岁；(4)ECOG评分<1。排除标准：合并其他恶性肿瘤；姑息性手术，如短路手术或单纯肠造口术；3周期以内的术前化疗。病人均签署知情同意书，本研究的设计与开展经过医院伦理委员会审批通过。

二、方法

1.根据CRS+HIPEC前有无进行术前化疗将病人分为术前化疗组和未术前化疗组，其中20例(38.5%)的病人接受了术前化疗。术前化疗方案主要有XELOX、FOLFOX和FOLFOIRI，其中6例病人接受了贝发珠单抗靶向治疗，见表1。腹膜癌指数(peritoneal carcinomatosis index,PCI)用于评估腹膜转移的范围与严重程度，对于腹腔的13个定义区域，每个区域的评分范围为0～3[7]。细胞减灭(completeness of the cytoreduction score,CC)评分分级如下：CC0-1，细胞完全减灭(CC0表示无肉眼可见肿瘤残留，CC1表示残留结节小于0.25 cm)，或细胞不完全减灭(CC2-3)[8]。化疗毒性指标，包括白细胞计数、血小板计数、ALT水平、肌酐水平，分别于CRS+HIPEC术前与术后第1、3、5天清晨测定。严重肝、肾损害或骨髓抑制的病人被认为不适合进行HIPEC。根据不良事件通用术语标准对术后30天内的并发症进行记录和分级[9]。

表1 20例病人术前化疗方案

2.观察指标：收集两组病人临床病理资料。临床资料包括年龄、性别、体质指数、合并症、原发肿瘤位置、辅助化疗；病理资料包括病理类型、病理T分期、病理N分期、PCI指数、肝转移；围手术期相关资料包括HIPEC方案、CC评分、有无腹水、手术时间、术中出血量、并发症、首次排气时间、术后住院时间。随访资料包括中位随访时间及3年总体生存率(overall survival,OS)。

3.随访：所有病人通过门诊复查的形式进行随访。前2年每3个月接受1次门诊随访，2年之后每6～12个月接受1次门诊随访。每次随访均进行胸腹盆CT和实验室检查，包括肿瘤标志物(CEA和CA19-9)。本研究的长期终点是3年OS。OS定义为从手术日期到死亡或最后一次随访(2021年12月31日)的时间。

三、统计学方法

结果

1.基线资料和临床特征：术前化疗组接受完全性细胞减灭术(CC0-1)的病人比例明显高于未术前化疗组的病人(80.0% 和46.9%,P=0.018)。此外，术前化疗组PCI指数<12的病人的比例显著多于未术前化疗组(80.0% 和 50.0%,P=0.031)。两组病人性别、年龄、BMI指数、术前CEA水平、合并症、肿瘤位置、组织学类型、T分期、N分期、肝转移、有无腹水、HIPEC化疗方案和辅助化疗等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 52例病人临床病理特征

2.手术资料与术后恢复情况：术前化疗组病人平均手术时间短于未术前化疗组，但是未达到统计学差异(245.5 分钟 和289.4 分钟，P=0.082)。术前化疗组出现血小板降低的比例明显高于未术前化疗组(30.0%和6.3%,P=0.043)。两组病人3～4级术后并发症(40.0%和31.3%,P=0.519)、术后住院时间(15.4和13.9 d,P=0.333)和二次手术率(1.9%和0,P=1.000)等比较，差异均无统计学意义，见表3。

表3 52例病人手术参数与围手术期指标

此外，术前化疗组病人术后第1天平均血小板计数(151.9 和197.7×109/L,P=0.036)和白细胞计数(4.7 和 7.2×109/L,P=0.030)明显低于未术前化疗组病人(图1A,B)。两组病人术前与术后第1、3、5天ALT和肌酐水平比较无明显差异(图1C,D)。

图1A 术后第1、3、5天化疗组与无化疗组平均血小板计数变化 图1B 术后第1、3、5天化疗组与无化疗组平均白细胞计数变化 图1C 术后第1、3、5天化疗组与无化疗组平均ALT计数变化 图1D 术后第1、3、5天化疗组与无化疗组平均肌酐计数变化

3.生存分析：全组中位随访时间28.5(13～40)个月，3例失访。随访期间，28例死于肿瘤复发和转移，其中术前化疗组6例，未术前化疗组22例。全组病人中位生存时间为24个月，1年和2年OS分别为65.1%和42.1%(图2A)。术前化疗组2年OS明显高于未术前化疗组病人( 67.4%和32.2%，P=0.044)(图2B)。

图2A 全组病人总体生存曲线 图2B 术前化疗组与未术前化疗组病人总体生存曲线

进行影响OS的单因素分析显示，术前化疗、PCI指数和CC评分与OS明显相关(P<0.05)。多因素分析消除混杂因素干扰，结果显示CC评分是影响OS的独立危险因素(HR 2.99，95% CI 1.14～7.84，P=0.026)。然而，术前化疗(HR 0.55，95%CI 0.22～1.39，P=0.204)和PCI评分(HR 1.49;95%CI 0.61～3.66;P=0.381)不是影响OS的独立危险因素，见表4。

表4 52例病人总体生存的单因素及多因素Cox回归分析

讨 论

不同于阑尾黏液性肿瘤，结直肠癌引起的腹膜转移通常表现为肿瘤广泛进展和预后不良。CRS+HIPEC可以为某些结直肠癌腹膜转移病人带来生存获益[3]。除了CRS+HIPEC治疗，围手术期全身化疗已被证明可以延长腹膜转移病人的生存期[10]。然而，化疗的最佳时机，特别是术前化疗的安全性和长期疗效仍然未知。我们的数据显示，在术前化疗后接受CRS + HIPEC的病人具有可接受的术后并发症发生率和死亡率。虽然术前化疗对血小板和白细胞有一定的影响，但在术后密切监测和积极治疗下，这些反应并没有转化为严重并发症。生存预后方面，与未行术前化疗的病人相比，接受术前化疗的病人OS有所改善，但在控制了混杂因素后，术前化疗并不是OS改善的独立预后因素。但本研究在化疗药物的选择上缺乏统一的标准，部分病人使用了贝伐珠单抗等靶向药物，这可能会影响术前化疗的安全性和肿瘤治疗效果的评估。

CRS+HIPEC是一项技术复杂且可能危及生命的手术，在10个指定的国际治疗中心，发病率为12%～52%，死亡率为0.9%～5.8%[11]。因此，术前化疗所引起的骨髓抑制、神经毒性、胃肠道反应等不良反应是否会进一步增加CRS+HIPEC后的并发症发生率和死亡率仍值得探讨。Devilee 等[12]对91例行CRS和HIPEC病人行术前化疗的安全性和有效性进行评估，结果显示，术前化疗没有显著增加严重并发症发生率或死亡率。Leimkühler等[13]研究发现，在接受术前化疗的病人和未接受术前化疗的病人之间，并发症发生的严重程度和持续时间是相似的。我们的研究同样发现行术前化疗的病人术后更容易出现血小板降低。此外，术前化疗组病人术后第1天平均血小板水平和白细胞水平明显低于未术前化疗组。然而，我们发现，这些对血小板和白细胞的不利影响似乎并未转化为严重的术后并发症。

理论上，术前化疗可以有效降低原发肿瘤和腹膜转移灶的肿瘤负荷，从而提高长期生存率。在本研究中，接受术前化疗的病人PCI评分显著低于未接受术前化疗的病人，同时接受术前化疗的病人中达到完全细胞减灭(CC0-1)的比例较高。多因素Cox回归分析结果显示，术前化疗并不是OS的保护因素，CC评分与OS独立相关，但术前化疗组生存超过2年的病人多于未接受术前化疗组。这可能是由于样本量较小亦或是Cox回归中部分变量交互等原因导致的。大规模多机构注册研究显示，PCI指数和CC评分均与行CRS+HIPEC病人的长期预后相关[14]，使用术前化疗降低肿瘤负荷，增加完全细胞减灭的可能是一种有效而有价值的策略。Beal等[6]对298例病人的回顾性分析表明，术前化疗有益于接受CRS+HIPEC病人的生存，尽管术前化疗在控制混杂因素后也未被确定为OS的独立因素。与之相似的是，Devilee等[12]报道，在CRS+HIPEC前，术前化疗与OS的改善明显相关。

综上所述，CRS+HIPEC前进行术前化疗安全可行，具有相对较低的死亡率和可接受的并发症发生率。虽然术前化疗对血小板和白细胞有一定的影响，但这些影响似乎不会转化为严重的术后并发症。然而，需要大样本随机对照研究来证实在CRS+HIPEC前行术前化疗是否可以带来生存获益。