骨髓间充质干细胞成骨分化机制研究进展

一、Wnt / β-Catenin 信号通路

Wnt / β-Catenin 通路是 Wnt 信号转导途径中的一种，Wnt 是一类分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌发挥作用。Wnt 分泌后能与细胞表面特异性受体相互作用，通过一系列下游蛋白的磷酸化和去磷酸化过程，引起 β-Catenin累积

。β-Catenin 是一种多功能蛋白质，在细胞连接处与钙依赖性细胞黏附分子 ( E-Cadherin ) 相互作用，参与形成黏合带，游离的 β-Catenin 可进入细胞核，调节相关基因表达

。Wnt / β-Catenin 通路受到物理、药物、蛋白质、RNA、细胞因子及基因等多种因素影响。物理因素主要有光线及震动等，如 Ruan 等

使用高强度红色 LED( LZ1-00R205 深红色 LED ) 照射骨髓间充质干细胞 ( bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs )，并在不同时间测量细胞增殖，结果表明，高强度红色 LED 照射通过激活 Wnt / β-Catenin 信号通路增加了 BMSCs 的成骨分化和矿化。Chen 等

测定发现，羟磷灰石 ( hydroxyapalite，HA ) 包裹的 BMSCs 在体外条件下接受低强度高频 ( lowmagnitudeandhigh-frequency，LMHF ) 振动后，Wnt10B、β-Catenin、Runx2 和成骨细胞特异性转录因子 osterix 蛋白表达增加，这表明，LMHF 振动可能通过激活 Wnt /β-Catenin信号通路促进体外 HA 包覆的 BMSCs 黏附和成骨分化。药物因素对 Wnt / β-Catenin 通路的影响较为广泛，且我国中医药的作用较为确切，Mo 等

比较了正常大鼠和骨质疏松大鼠 BMSCs 对香叶素的平行反应，结果表明香叶素通过增加 β-Catenin 在两种 BMSCs 的表达进而增强其增殖和成骨分化，但骨质疏松性 BMSCs 对香叶素的反应低于正常 BMSCs，说明香叶素的促成骨作用与 Wnt / β-Catenin 信号通路有关。Tao 等

用不同浓度的黄连素处理 BMSCs，发现黄连素不仅可以通过增强Runx2 表达，还可以通过激活 Wnt / β-Catenin 信号通路来刺激 BMSCs 成骨分化。此外，也有研究结果表明，鸢尾素

、二氢杨梅素

、杜仲

、白藜芦醇

、梓醇

等药物促进 BMSCs 成骨分化的作用可能是通过激活Wnt / β-Catenin 通路实现的。Hang 等

通过体外过表达Apelin 蛋白研究其对人 BMSCs ( hBMSCs ) 的成骨作用，发现 Apelin 蛋白处理后细胞内 β-Catenin 水平上调，矿物质沉积增加，并且特异性 Wnt / β-Catenin 信号通路抑制剂可减弱 Apelin 诱导的成骨分化，结果表明，Apelin 蛋白部分通过 Wnt / β-Catenin 信号通路调控 hBMSCs 的成骨分化并有效促进骨折愈合。Wang 等

发现 microRNA( miR )-128 过表达可通过上调碱性磷酸酶、基质矿化水平、mRNA 和成骨生成因子蛋白水平 ( 如 RUNX2、BMP-2和 COLIA1 ) 促进 BMSCs 的成骨分化，而抑制 miR-128可抑制体外成骨分化，这是因为 miR-128 可增强Wnt / β-Catenin 信号活性进而促进 BMSCs 成骨分化。此外也有研究发现，过表达 hsa-miR-223-3p 后，BMSCs 中的 Wnt5a、破骨细胞抑制因子 ( oseoprotrgerin，OPG )、RUNX2 的 mRNA 和蛋白水平降低，hsa-miR-223-3p 直接靶定 Wnt5a 的 3’UTR 区，降低 Wnt5a 的荧光素酶活性；使 Wnt5a 的结合位点突变，靶定作用消失，结果表明hsa-miR-223-3p 可直接与 Wnt 信号通路标志物 Wnt5a 结合，影响其下游信号分子 OPG、RUNX2 的表达以调控BMSCs 成骨分化

。部分细胞因子也可通过影响 Wnt /β-Catenin 信号通路进而影响 BMSCs 成骨分化，如 Zhang等

研究发现过表达胰岛素样生长因子 ( insulin-like growth factor，IGF ) BP7或添加细胞外 IGFBP7 蛋白可上调β-Catenin 水平，而缺失 IGFBP7 可降低 β-Catenin 水平，特异性 Wnt / β-Catenin 信号抑制剂可部分降低 IGFBP7 过表达导致的成骨分化增强作用，这表明 IGFBP7 部分通过 Wnt / β-Catenin 信号通路调控 BMSCs 成骨分化。Chen等

敲除 SIRT7 基因后发现 BMSCs 成骨细胞特异性基因表达、碱性磷酸酶活性和矿物沉积显著增强，同时 SIRT7抑制 β-Catenin 的上调，并且因 SIRT7 敲低而引起的骨形成增强可被 Wnt / β-Catenin 抑制剂部分消除，表明 SIRT7可能通过 β-Catenin 信号通路负向调控 BMSCs 成骨分化。You 等

比较了 Foxc2 基因转染的第 5 代兔 BMSCs 与未转染的 BMSCs 及携带绿色荧光蛋白的重组慢病毒的细胞活性，发现 Foxc2 转染的第 5 代兔 BMSCs β-Catenin 基因和蛋白表达量高于其余两组，这表明 Foxc2 基因的过表达可能通过 Wnt / β-Catenin 信号通路促进成骨分化。总而言之，物理、药物、蛋白质、RNA、细胞因子及基因等多种因素可通过影响 Wnt / β-Catenin 信号通路调控 BMSCs 成骨分化，其中药物尤其是中医药研究较为广泛，这可能成为未来研究的热点并为中医药的临床应用提供理论依据。

二、BMP / Smad 信号通路

骨形态发生蛋白 ( bone morphogenetic protein，BMP )是存在于骨基质中的酸性糖蛋白，有 20 余种成员，它们能引起多种细胞的增殖、分化和凋亡。细胞外 BMP 配体与 Ⅱ 型受体结合后，使 Ⅰ 型受体被磷酸化，从而导致Smads 家族 ( Smad1 / 5 / 8 ) 的磷酸化；其次，胞质中活化的 R-Smads 与 Smad4 结合，形成转录复合物，复合物转位进入细胞核内上调 Runx2、Osterix 和 Msx 等基因，促进成骨分化

。BMP / Smad 信号通路受物理、药物、RNA、细胞因子等多种因素调控。Martini 等

将 BMSCs 与 BMP2联合暴露于脉冲电磁场 ( pulsed electromagnetic fields，PEMFs ) ( 75 Hz，1.5 mT ) 中，结果显示 PEMFs 和 BMP2对成骨分化转录因子的增强具有协同作用，PEMF 的作用与 BMP2、BMP6 和 BMPI 型受体基因表达的增加以及Smad1 / 5 / 8 和 p38 MAPK 激活有关，表明 PEMF 通过调控 BMP / Smad 信号通路促进成骨分化。Dou 等

分别采用 Bio-Oss® 和 R.T.R® 材料培养 BMSCs，发现 R.T.R® 材料可促进骨髓间质干细胞中 ALP 的表达和活性以及 BMP-1、Cbfa1 和成骨细胞标记基因 ALP、Ⅰ 型胶原、骨桥蛋白、骨黏合剂和骨钙素 ( osteocalcin，OCN ) 的表达，表明 R.T.R® 材料可通过 BMP / Smad 信号通路促进成骨细胞分化。Wang 等

检测了蛇苷内酯对 BMSCs 早期和晚期成骨的影响，结果显示，蛇苷内酯可增强雌激素受体 ( estrogen receptor，ER )、BMP2、Smad1、Smad4、RUNX2、osterix 和骨桥蛋白的表达和 Smad1 磷酸化，表明蛇皮内酯可通过 ER 介导的 BMP-2 / Smad 信号通路有效刺激 BMSCs 成骨分化。张志达等

分别用成骨诱导培养基 ( osteoblastic differentiation induction，ODI )、ODI + 地塞米松、ODI + DEXA + 木通皂苷 D ( akebiasa ponind，ASD )干预小鼠 BMSCs，检测发现 ODI + DEXA 干预组 Smad1 / 5较 ODI 干预组表达降低，ODI + DEXA + ASD 干预组Smad1 / 5 较 ODI + DEXA 干预组增加，结果表明 ASD可促进糖皮质激素环境下小鼠 BMSCs 成骨分化，其机制可能与激活 BMP / Smad 信号通路有关。除 ASD 外，也有研究发现淫羊藿素

、鹿茸水提物

可通过激活BMP / Smad 信号通路诱导 BMSCs 成骨分化。部分蛋白质也可影响 BMP / Smad 信号通路进而影响 BMSCs 成骨分化，如 Li 等

使用细胞计数试剂盒-8 检测在杆菌肽存在情况下 BMSCs 的增殖，发现杆菌肽激活了 BMP-2 基因的转录，提示杆菌肽促进 BMSCs 成骨分化的作用可能与BMP / Smad 信号通路有关。Fu 等

使用抗菌肽 KR12 的重要类似物 KR12a6 刺激 hBMSCs 进行成骨诱导实验，发现随着 KR12a6 浓度的增加，在不同时间可检测到 ALP、矿化程度、RUNX2、ALP 及 BMP 的 mRNA 表达水平，并显著促进 Smad1 / 5 的磷酸化，以上结果表明 KR12a6 通过 BMP / Smad 信号通路促进 hBMSCs 成骨分化。近年来关于 miR 的研究也逐渐增多，Wang 等

使用慢病毒转染hBMSCs，发现 miR-765 过表达可抑制 hBMSCs 成骨分化过程中成骨相关基因的上调，而 miR-765 敲低可使这些基因的表达增加，同时 miR-765 过表达降低了 Smad1 / 5 / 9 磷酸化，而敲低 miR-765 增强了 BMP6 / Smad1 / 5 / 9 信号的磷酸化，这些结果表明 miR-765 能通过调控 BMP / Smad信号通路抑制 hBMSCs 成骨分化。Wang 等

使用白细胞介素-1β ( interleukin-1β，IL-1β ) 干预 BMSCs 成骨分化过程，发现在 0.01～1.00 ng / ml 浓度范围内，IL-1β 可通过激活 BMP / Smad 信号通路，增加了成骨基因的表达进而促进成骨分化。在调控 BMP / Smad 信号通路的各种因素中，有关药物及蛋白质作用机制正在不断增多，未来也将成为研究的热点。

三、p38 MAPK 信号通路

p38 MAPK 通路是丝裂原活化蛋白激酶 ( mitogen activated protein kinase，MAPK ) 通路的 3 个组成部分之一。p38 有 p38α、p38β、p38

和 p38δ 4 种亚型，主要由上游 MAPK 激酶 MKK3 和 MKK6 激活，激活后使 p38 磷酸化，进而调控转录因子 Runx2 / Cbfal 的表达，达到促进 BMSCs 成骨分化的作用

。目前，研究表明 p38 MAPK通路受物理、药物、蛋白质及 RNA 的调控。刘小雅等

研究了持续牵张力对小鼠 BMSCs 成骨分化影响，发现试验组 BMSCs 的 ALP、OCN mRNA、磷酸化 p38 MAPK( p-p38 MAPK ) 的蛋白水平在不同时间点较对照组升高，表明 0.5 Hz、0.8% 的持续牵张力可通过 p38 MAPK 通路促进小鼠 BMSCs 向成骨细胞分化。Lu 等

使用低幅度高频振动 ( low-magnitude high-frequency vibration，LMHFV )体外诱导 hBMSCs 成骨分化，发现 p38、MKK6 基因表达及 p38 磷酸化水平提高，并且使用 p38 MAPK 通路特异性抑制剂 SB203580 或靶向 p38 siRNA 抑制 p38 MAPK 通路后，可削弱 LMHFV 引起的 ALP 活性和成骨基因表达，表明 LMHFV 通过 p38 MAPK 信号通路促进 BMSCs 成骨分化，此外，朱波等

通过对照试验发现，在 15 Hz、1 mT 的正弦波电磁场作用下，BMSCs 内 p38 MAPK 信号通路可被快速激活，p38 磷酸化水平、ALP 活性、BMSCs的增殖活性、细胞外调节蛋白激酶 ( extracellular regulated protein kinases，ERK ) MAPK 的磷酸化水平有明显提高，并且部分可被 MAPK 信号通路特异性抑制剂 PD98059 阻断，这表明 p38 MAPK 信号通路参与了电磁场对 BMSCs成骨分化过程的调节。时舒曼等

使用银杏叶提取物( ginkgo biloba P.E，GBE ) 诱导大鼠 BMSCs 成骨分化，并与 SB203580 抑制组进行对照，发现抑制组的大鼠 BMSCs细胞外基质矿化减少，ALP 表达水平下降，成骨相关基因 ALP、BMP-2、OCN、Runx2 的表达量亦有明显降低，表示 GBE 可能通过上调 p38 MAPK 信号通路促进大鼠BMSCs 成骨分化。才忠民等

通过对照实验发现，前列腺素 E2 可提高大鼠 BMSCs 中 p-p38 MAPK / p38 MAPK 比值、ALP 活性，及 ALP、Runx2、BMP-2、Cbfa1 mRNA 的表达水平，并且其作用可被 SB203580 阻断，表明前列腺素 E2 可通过激活 p38 MAPK 信号通路诱导大鼠 BMSCs 成骨分化。Wiang 等

发现，在成骨诱导物刺激后，BMSCs中的 ALP 活性和 p-p38 蛋白水平升高，lncRNA SNHG1 表达下调，而 SNHG1 的过表达增强了泛素连接酶 Nedd4 与p-p38 之间的相互作用，破坏了 p-p38 的蛋白质稳定性，并且促进了 p-p38 的泛素化。此外，Nedd4 沉默可提高ALP 活性和 Osterix 蛋白水平，而 p-38 抑制剂可消除该作用，这表明 lncRNA SNHG1 可通过 Nedd4 介导的泛素化负调控 p38 MAPK 信号通路，从而抑制 BMSCs 的成骨分化。除以上较为常见影响因素外，也有研究发现，人羊膜源间充质干细胞 ( human amniotic mesenchymal stem cells，HAMSCs ) 可逆转脂多糖诱导的骨破坏作用，SB203580 可阻断该作用，这提示 HAMSCs 可能通过影响 p38 MAPK 信号通路促进 hBMSCs 成骨分化

。不同于 Wnt / β-Catenin信号通路及 BMP / Smad 信号通路，通过添加物理因素影响 p38 MAPK 信号通路进而调控 BMSCs 成骨分化的占了很大一部分，这可能为相关疾病提供新型的物理治疗方式。

四、ERK 信号通路

ERK 信号通路是经典的 MAPK 信号通路，ERK 有ERK1 和 ERK2 两种亚型，由 Raf-MEK-ERK 轴激活后移位到细胞核激活转录因子促进细胞增殖、分化相关基因表达，以达到促进 BMSCs 成骨分化的作用

。目前，研究证明 ERK 信号通路受蛋白质及基因等因素调控。Wang等

研究了柚皮苷对 hBMSCs 成骨分化的影响，发现柚皮苷能提高成骨标志物 Runx-2、OXS、OCN、Ⅰ 型胶原的蛋白和 mRNA 表达水平，并且提高柚皮苷剂量可影响 ERK 信号通路的激活。Kuang 等

发现内酯 B 可有效促进 hBMSCs 成骨分化，当使用 ERK 信号通路抑制剂时，其引起的成骨分化增强作用减弱，表明内酯 B 可通过 ERK 信号通路促进 hBMSCs 成骨分化。Ye 等

的研究发现在大鼠 BMSCs 成骨分化过程中，叉头框蛋白 ( fork head box，FOX ) A2 表达下降、ERK 信号通路上调，导致成骨细胞特异性基因表达、矿物质沉积数量和 ALP 活性增强，且由 FOXA2 敲低引起的成骨增强可部分由 ERK 抑制剂抵消，而 FOXA2 过表达则抑制了成骨特异性基因的活性，表明 FOXA2 可通过激活 ERK 信号通路抑制 BMSCs成骨分化。除蛋白质外，Wang 等

使用 HAMSCs 刺激成骨分化，结果显示 ALP 活性、成骨标记基因 mRNA 表达和矿化基质沉积增强，并且 ERK 信号通路的高选择性抑制剂 U0126 抑制了 HAMSCs 所引起的增强作用，表明HAMSCs 通过影响 ERK 信号通路促进 hBMSCs 成骨分化。

五、PI3K / AKT

磷脂酰肌醇 3-激酶 ( phosphatidylin-ositol 3-kinase，PI3K ) 可分为 3 类，各类的结构与功能有所区别。Ⅰ 类PI3K 是目前研究较为广泛的一类，其由调控亚基 p85 和催化亚基 p110 构成，受多种上游因素调控。配体激活受体酪氨酸激酶，从而引起自磷酸化。PI3K 募集到活化的受体后，磷脂酰肌醇-4，5 二磷酸 ( phosphatidylinositol-4，5 bisphosphate，PIP2 ) 被 p110 亚基磷酸化，形成磷脂酰肌醇-3，4，5 三磷酸 ( PIP3 )，PIP3 进一步影响 AKT 信号通路实现对 BMSCs 成骨分化的调控

。目前，研究发现 PI3K / AKT 信号通路受物理、细胞因子、蛋白质等因素调控。Li 等

使用有机硒化合物 Ebselen 刺激过氧化氢 ( H

O

) 预处理的大鼠 BMSCs，发现氧化应激通过降低ALP 活性、钙沉积、Runx2 和 β-Catenin 抑制成骨分化，而 Ebselen 可能通过降低细胞中活性氧来减轻氧化应激导致的成骨功能障碍，并且该作用可被 AKT 特异性抑制剂抵消，说明 Ebselen 可能通过激活 PI3K / AKT 通路促进 BMSCs 成骨分化。Ye 等

发现细胞外 IL-37 显著增强BMSCs 成骨细胞特异性基因表达、矿物质沉积和 ALP 活性，并且该作用可被 PI3K / AKT 信号抑制剂部分抵消。在大鼠颅骨骨缺损模型中，IL-37 可明显促进骨愈合。以上发现表明，细胞外 IL-37 可能通过激活 PI3K / AKT 信号通路促进 BMSCs 成骨分化。Luo 等

使用淫羊藿次苷( icariside，ICS ) Ⅱ 刺激犬 BMSCs，发现 ICS Ⅱ 增强成骨蛋白的表达，并提高 AKT 的磷酸化水平，而 PI3K / AKT通路抑制剂可阻断其增强作用，说明 ICS Ⅱ 通过 PI3K /AKT 信号通路促进犬 BMSCs 成骨分化。

六、Notch 信号通路

我国的悠久历史不管经历了多少变迁，传统图案始终内容丰富、题材广泛、数量繁多。虽然每个时期都有不同的流行图案，但大致可分为祥禽瑞兽图案、动物图案、植物造型图案、人物图案和吉祥图案等，从这些图案中能充分体现出美与丑、善与恶，在不断发展的过程中已逐渐成为人们心中的特定心理趋势，例如图案中经常被人们使用的龙与凤就代表着人们的信仰和人们对美好事物的向往，进而激励着人们不懈地努力向上。由此可见，在设计具有传统图案产品外观的过程中，必须要传承传统图案的设计内涵，并充分掌握图案设计的特点，应使设计即有传统图案的特点，又有现代社会的风格。

在公路建设过程中，机械设备出现小故障是难以避免的，而对于一些小问题很多施工单位不会重视，这就使得小故障变成大故障，严重的会因为小故障连带反应产生机械报废的问题。故而在设备保养维护过程中，需要对小故障特别重视，不能够让设备带病作业，对机械设备出现的异响等问题需要及时解决[3]。

七、STAT3 信号通路

核因子 κB ( nuclear factor kappa-B，NF-κB ) 是一种可诱导的转录因子，在哺乳动物中 NF-κB 由 Rel 家族 5 个成员的同型和异二聚体组成，包括 NF-κB1 ( p105 / p50 )，NF-κB2 ( p100 / p52 )，RelA ( p65 ) 和 RelB 和 c-Rel。NF-κB 二聚体通过与抑制性 IκB 蛋白相互作用存在于细胞质中，受到刺激后，IκB 被 IκB 激酶磷酸化，并被蛋白酶体降解，游离的 NF-κB 复合物可移位到细胞核，与核内 DNA 上的特异序列相结合，促进相关基因的转录达到调控 BMSCs 成骨分化的作用

。目前，研究表明机械牵拉及某些蛋白质可能通过抑制 NF-κB 信号通路达到促进BMSCs 成骨分化的作用

。

八、NF-κB 信号通路

信号传导与转录激活因子 ( signal transducer and activator of transcription，STAT ) 蛋白家族是一组可以被不同的细胞因子激活的相关蛋白，STAT 蛋白家族包含 7 个成员，即 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5α、STAT5β 和 STAT6。其中，STAT3 普遍存在于真核生物细胞内并调节与细胞增殖、分化有关的基因。细胞因子和生长因子与 STAT3 信号通路相关受体结合而导致 STAT3磷酸化，磷酸化的 STAT3 可以同二聚，亦可与 STAT1 形成二聚体，然后进入细胞核调控靶基因以达到对 BMSCs成骨分化的调控

。STAT3 信号通路受到各种细胞因子及基因的调控。Yu 等

使用氯化钴培养小鼠 BMSCs 模拟细胞内缺氧，发现缺氧增强了 STAT3 的磷酸化，抑制STAT3 可抑制缺氧诱导的成骨分化相关基因上调，表明缺氧可能通过 STAT3 信号通路促进 BMSCs 成骨分化。Xie等

研究证明 IL-6、IL-6 受体 ( IL-6R ) 水平在 BMSCs 成骨分化过程中升高，这两种分子形成复合物，激活下游的 STAT3 信号通路促进 BMSCs 成骨分化。Jin 等

发现在 BMSCs 成骨分化过程中维甲酸诱导基因 3 ( retinoic acid inducible gene I 3，RAI3 ) 显著降低，下调 RAI3 可上调磷酸化 STAT3 ( p-STAT3 ) 的表达水平，促进 BMSCs 成骨分化，并且 STAT3 信号抑制剂 AG-490 可逆转 RAI3 基因敲低对 BMSCs 成骨分化的促进作用，这些结果表明，RAI3可通过 STAT3 信号通路影响 BMSCs 成骨分化。

Notch 信号通路由 Notch 受体、配体、转录因子及下游靶基因组成。在哺乳动物体内，Notch 受体共有 4 种，即 Notch1、Notch2、Notch3 和 Notch4；配体共有 5 种，即 Jagged1、Jagged2、DLL1、DLL3 和 DLL4。当配体被激活后，Notch 蛋白会经历两次蛋白水解裂解，释放出细胞内的 Notch 域，随后进入细胞核与 DNA 结合蛋白 CSL /RBP-Jk 以及共激活因子 Mastermind 相互作用，进而促进靶基因 ( 如 Hes / Hey ) 的转录以达到调控 BMSCs 成骨分化的作用

。目前，研究发现 Notch 信号通路受物理、蛋白质及 RNA 等因素调控。Bagheri 等

通过对照实验发现，PEMFs 可增加 Notch4、DLL4、Hey1、Hes1 和 Hes5在成骨培养基中的表达，证明 PEMFs 可通过 Notch 信号通路促进 BMSCs 成骨分化。张志明等

使用葛根素刺激大鼠 BMSCs，发现 5～10 mol / L 浓度葛根素可升高 ALP、OCN 和 DLL4 含量，表明葛根素可能通过 Notch 信号通路促进 BMSCs 成骨分化。Guo 等

发现部分多发性骨髓瘤 ( multiple myeloma，MM ) 患者 BMSCs 成骨分化受损，并伴有 Notch 信号通路异常激活。使用来那度胺处理后，MM 患者 BMSCs 中 Notch 信号分子 ( 包括受体、配体和下游因子 ) 的基因表达显著降低，表明来那度胺可通过失活Notch 信号通路恢复 MM 患者 BMMSCs 的成骨分化。齐磊等

发现随着 hBMSCs 成骨诱导时间的延长，miRNA-34b表达水平逐渐降低；在过表达 miRNA-34b 后，ALP 活性降低、Runx2 蛋白表达水平及 Notch 信号通路活性降低，钙盐结节减少，表明 miRNA-34b 可通过抑制 Notch 信号通路的活性抑制 hBMSCs 成骨分化。

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九、其它

除上述信号通路外，还有其它信号通路参与调节BMSCs 成骨分化。有研究发现，RhoA / ROCK 信号通路中的多种关键蛋白在骨质疏松大鼠 BMSCs 中表达降低，说明 RhoA / ROCK 信号通路可能参与 BMSCs 成骨分化过程

；同时，某些 RNA 可通过沉默信息调节因子 2 相关酶 ( Sirt ) 相关信号通路调控 BMSCs 成骨分化

；此外，大量研究表明多种长非编码 RNA 靶向 miRNA 进而影响对应下游分子发挥作用进而调控 BMSCs 成骨分化过程。

综上所述，多种信号转导通路参与调解 BMSCs 的成骨分化过程，而这些信号通路又受到物理、药物、蛋白质等多种因素的正向或负向调控。同一种影响因素可通过不同的信号通路调控 BMSCs 成骨分化，多种信号通路相互作用，形成了一个复杂的调控网络。目前对大多数信号通路的调控途径及调控靶点已有了初步的认识，且对于多种信号通路协同作用的研究正在逐步增多，但其具体的作用机制仍不明了；而且较多研究仍停留在动物实验水平，明确各影响因素的准确作用靶点及调控途径以达到精准调控BMSCs 成骨分化是当下亟待解决的问题。随着分子生物学技术的不断发展及研究人员的不懈努力，这些问题有望被逐步解决并逐步应用于临床。而这将为新药研发提供新的思路，并且给骨质疏松、骨缺损等疾病带来有效的治疗方式。

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