基于中医传承辅助平台的中药熏洗治疗膝关节骨性关节炎的用药规律

龚秀英

株洲市中医伤科医院康复科，株洲 412007

膝关节骨性关节炎呈慢性、反复发作性的发病特点，单纯的内服用药不能满足其病情轻重不一、症状表现多样化的临床特征［1-2］。中医外治法疗效独特，起效直接迅速，具备简便和安全性高的特点，与内服用药有异曲同工之妙［3-4］。正如吴师机在《理瀹骈文》提及：“外治之理，即内治之理”。中药熏洗是中医外法的分支，广泛运用于膝关节骨性关节炎等疾病的治疗，具有直达病所、胃肠道反应小、安全性高的特点［5-6］。中药熏洗在治疗膝关节骨性关节炎与促进膝关节血液循环，改善病变局部组织营养代谢，加快关节腔内外体液循环等机制有关［7］。然而，目前关于中药熏洗用药规律分析联合疗效验证的研究不多，故本文利用中医传承辅助平台分析中药熏洗治疗膝关节骨性关节炎的用药规律，以其为临床治疗膝关节骨性关节炎的选方用药提供参考。

资料与方法

1、中医传承辅助平台分析

1.1、文献检索主题词：膝关节骨性关节炎+中药熏洗、老年膝关节炎+中药熏洗、膝骨关节炎+中药熏洗、老年骨性关节炎+中药熏洗、膝痹+中药熏洗、膝痛+中药熏洗、骨痹+中药熏洗，检索知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）、中国生物医学（SinoMed）中药熏洗治疗膝关节骨性关节炎的临床研究文献，设置检索时间为1990年1月1日至2020年12月31日。

1.2、纳入标准（1）有明确的膝关节骨性关节炎诊断标准；（2）为临床研究文献，研究结果显示中药熏洗治疗有效者；（3）主要治疗方法为中药熏洗治疗；（4）研究方法为随机对照的前瞻性研究；（5）文献明确记录了中药处方的药物组成。

1.3、排除标准（1）属以下文献中的一种：①动物实验，②文献综述，③经验总结，④会议论文，⑤个案报道，⑥理论探讨类型。（2）未完整记录治疗方组成药味的文献。（3）包含中药熏洗治疗的两种或两种以上治疗方法联合运用且中药熏洗不是主要治疗方法。（4）中药处方相同的文献只录入1篇，删除重复发表的文献。

1.4、药物名称标准参照《中药学》［8］为标准规范药物名称，如将“炒艾叶”“艾绒”“陈艾”“陈艾叶”统一为“艾叶”；“怀牛膝”“牛膝”统一为“牛膝”；“川乌”“川乌药”统一为“川乌”；“菖蒲”“石菖蒲”统一为“菖蒲”等。

1.5、数据挖掘方法将筛选到的文献处方中药信息由双人共同录入中医传承辅助系统（traditional Chinese medicine inheritance support system，TCMISS）V2.5软件 的“平台管理系统”（中国中医科学院中药研究所开发），并进行核对。运用TCMISS软件，并利用复杂系统熵聚类、无监督熵层次聚类等统计药物频数，分析组方规律，发现新方，同时对所有药物的四气、五味、归经、功效进行频次分析。

结 果

1、文献整理结果

通过文献检索，在知网检索到679篇，万方265篇，维普181篇，中国生物医学374篇，共检索到中文文献1 499篇。根据纳入排除标准筛选，最终符合条件的文献204篇，提取处方204首，中药166味，中药使用频次共计2 552次。

2、用药频次分析

将204首处方录入TCMISS软件后，对166味中药进行频次分析，中药的平均使用频次为35次，大于平均使用频次的高频中药共计24味，使用频次前三的中药分别为红花、透骨草、伸筋草，见表1。以《中华人民共和国药典》（2015年版第一部）［9］的中药功效分类方法对166味中药归类，得到药物类别14种，并对药物从四气、五味进行分析，见图1、图2。频次前三的是活血化瘀药、祛风湿药、补益药，见表2。肝经、肾经、脾经为频次前三的归经，见表3。

表1 204首处方中治疗膝关节骨性关节炎的24味高频中药频次分析结果

表3 166味治疗膝关节骨性关节炎中药的归经及频次结果

图1 166味治疗膝关节骨性关节炎中药的四气分布

图2 166味治疗膝关节骨性关节炎中药的五味分布

3、关联规则结果分析

本研究通过TCMISS软件对药物进行关联规则分析，效用性以支持度、置信度表示，设置支持度为20%，置信度为80%，共产生了常用两味药关联规则5条，常用三味药关联规则21条，多为祛风湿药、活血化瘀药、补益肝肾药。其中伸筋草、透骨草、川乌、草乌、红花、乳香联系紧密。见图3、表4。

表4 治疗膝关节骨性关节炎的高频药物关联规则分析结果（%）

图3 治疗膝关节骨性关节炎的药物关联规则网络图

4、药物聚类分析

运用TCMISS软件进行用药配伍规律分析，设置相关度为6，惩罚度为2，利用复杂系统熵聚类、无监督熵层次聚类等分析组方规律，探寻新方，演化出3味药物核心组合10个，探寻到治疗膝关节骨性关节炎的新方组合5首，并建立新方药物网络图。5首新方组合具体如下：新方组合1以草乌、川乌、桑寄生、生姜、泽兰、杜仲六味具有祛风湿、补肝肾、活血祛瘀的中药为组合；新方组合2以冰片、丁香、芥子、茯苓、泽泻五味具有开窍豁痰、温中利水功效的药物为组合。新方组合3以桑寄生、独活、当归、红花、苏木、白芷具有补肝肾、祛风湿、活血止痛的六味药为组合。新方组合4以透骨草、伸筋草、海桐皮、土茯苓具有祛风除湿、舒筋活血、散瘀消肿、解毒止痛等功效的四味中药组成。新方组合5以川乌、马钱子、姜黄、苏木、生姜、白芷具有祛风除湿、温经散寒、活血止痛等功效的六味药物组成。详见表5、表6、图4。

图4 基于熵层次聚类中药熏洗治疗膝关节骨性关节炎的新处方

表5 基于复杂系统熵聚类治疗膝关节骨性关节炎的药物核心组合分析

表6 基于熵层次聚类中药熏洗治疗膝关节骨性关节炎的新处方

讨 论

膝关节骨性关节炎属中医“痹证”“膝痹病”等范畴。《素问·脉要精微论》云：“膝者，筋之府，屈伸不能，行则偻附，筋将惫矣”［10］；病位在关节、骨髓、筋膜与肌肉，而肾主骨生髓，肝主筋，脾主肌肉，故肾、肝、脾为本病的主要脏腑，加之风寒湿邪或跌仆闪挫致使气滞血瘀、痰湿痹阻，日久则脉络失和而为病［11］。多因年事渐高或劳作日久，而致肝肾不足、气虚血瘀；或久病致瘀、瘀血夹杂风寒湿热等外邪，导致局部经络痹阻不通而发为此病［12］。故对于本病的治疗，应以祛风散寒、活血化瘀、通经活络，兼顾补益脾肾、柔肝养筋。中医治疗膝关节骨性关节炎方法多样，不良反应小，疗效可靠，可以减轻疼痛和改善关节僵直，临床常用治疗主要有针灸、推拿、艾灸、中药熏洗、中药外敷、中药内服、浮针、火针等方法［13］。

中药熏洗疗法具有祛风散寒、疏通经络、调和气血、扶正祛邪的功效，可调整脏腑阴阳平衡［14］。正如吴师机在《理瀹骈文》提及：“外治之理，即内治之理”。中药熏洗是中医外法的分支，广泛运用于膝关节骨性关节炎等疾病的治疗，具有直达病所、胃肠道反应小、安全性高的特点。中药熏洗不仅发挥了中草药的作用，又结合了物理温热作用，在促进膝关节血液循环，改善病变局部组织营养代谢，加快关节腔内外体液循环等方面发挥了良好作用［15］，且局部的温热作用又加速了药物的吸收从而产生协同作用。现代研究表明中药熏洗能够使药物透过皮肤深入筋骨肌肉，直达病所，且中药熏蒸时蒸汽和热效应能使血管扩张，加速关节周围血液循环，促进炎性致痛物质的代谢，从而减轻疼痛［16-17］。也有研究显示，中药熏洗能刺激皮肤神经末梢感受器，通过形成新的神经系统反射，从而破坏原有的病理反射体系，达到缓解疼痛及改善症状的目的［18-19］。清代吴师机就曾提出“外治可与内治并行，而能补内治之不及”强调了中药熏洗治疗的有效性和运用的历史［20-21］，为现代研究和运用提供了依据。

1、药物频数及现代药理分析

膝关节骨性关节炎以邪实为标，主要有风寒湿邪、气滞血瘀、痰浊痹阻，脏腑虚弱为本，主要以血虚、气虚、阳虚为主，病位在肾、肝、脾；主要病因病机为肝脾肾三脏亏虚，加之风寒湿侵袭或痰瘀阻滞。治疗上补肾同时兼顾脾虚湿胜及肝虚血瘀，或益气健脾祛湿，或疏肝养血化瘀［11］。药物上多以祛风湿药、活血化瘀药、补益药为主。这与组方频数的前10味是一致的，前10味中祛风湿药6味，占60%，活血化瘀药3味，占30%。频数首位使用的药物红花属活血化瘀药，性温，味辛，归肝、心经，能活血通经、散瘀止痛，红花黄色素及红花苷为主要有效成分，研究表明黄色素能够抑制血小板激活因子（PAF）与受体的结合，从而具有良好的活血作用［22］，红花也对锐痛及刺痛均具有显著镇痛的作用，并通过降低毛细血管的通透性，减少炎性渗出抑制炎性反应［23］。高频用药透骨草属祛风湿药，性温，味辛、苦，归肝肾经，能祛风除湿、舒筋活络、活血止痛，实验研究显示透骨草能够清除自由基而具有抗氧化的作用，能起到抗炎镇痛的功效［24］。高频用药伸筋草性温，味微苦、辛，归肝脾肾经，能祛风湿、舒筋活络属祛风湿药，有实验研究表明伸筋草的生物碱能改善大鼠关节滑膜病变，降低大鼠血清白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，能够阻止关节软骨的退变，并有着抗炎镇痛的功效［25］。牛膝中含有皂苷类、甾酮类、多糖类、黄酮、有机酸、生物碱等化合物，在治疗骨关节炎中有重要作用，其中牛膝总皂苷是牛膝的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用［26］。

166味药物主要涉及到的药性四气五味，其中温性药占66.70%，辛味药占40.96%，温性药能祛风散寒、活血止痛，具有补益作用，适用于风寒湿证、虚证；辛能散表邪、里寒、结滞，能行气、行血，调气机、通血脉；符合膝关节骨性关节炎患者肝脾肾不足、气虚血瘀，或久病致瘀，瘀血夹杂风寒湿热病机特点。在归经方面，以肝、脾、肾为主。《灵枢·经脉》记载“肝足厥阴之脉……上腘内廉……”“脾足太阴之脉……上膝股内前廉……”“肾足少阴之脉……出腘内廉，上股内后廉……”，从肝、脾、肾经的循行路径可以看出3条经络都经过了膝关节，从经络的治疗学来说“经脉所过，治疗所及”，所以肝经、脾经、肾经能治疗膝关节疾病。膝关节骨性关节炎属于中医“痹症”范畴，痹症病位在筋骨，病性为肝肾亏虚，肝主筋，肾主骨，肝肾虚则筋骨痛［27］。肝主筋，从现代医学上讲是人体的韧带和筋膜，属于筋的范畴，如果出现筋骨关节的病变，均与肝有密切关系；肾主骨、生髓，肾精充足，才能使骨髓充盈及促进血的化生，骨骼获得充足的骨髓充养，才能强壮坚固。肝藏血，肾藏精，肝肾同源，精血互化；肝主筋，肾主骨，筋骨劲强是人体生长功能旺盛的表现，精亏则血少，血少则筋病［28］。肝藏血是肝主筋的生理基础，肝主筋是人体生长活动的功能基础［29］。脾主肌肉，脾在体为肉，肌肉的营养靠脾运化水谷精微而得，若营养不足，则肌肉萎缩软弱，无法发挥正常功能；所以“脾主肌肉”指的是脾管理人体一切肉质组织的形态，肉质组织的形态是其功能发挥的重要因素［30］。膝关节生理机能的正常与否与肝脾肾有着密切关系，肝脾肾的病变也会影响膝关节出现退行性改变、损伤或功能的损伤等。

2、药物组合及作用机制分析

药物组合规律的网络展示可以看出，中药熏洗治疗膝关节骨性关节炎最核心的药物是红花、伸筋草、透骨草、乳香、川乌、草乌、威灵仙、当归、牛膝、艾叶、海桐皮、独活、没药、川芎、桂枝、花椒。以药测方，可知中药熏洗治疗膝关节骨性关节炎常用的方剂含有独活寄生汤、小活络丹、蠲痹汤。其中独活寄生汤为祛湿剂，具有祛风湿、止痹痛、益肝肾、补气血之功效［31］，主治痹证日久，肝肾两虚，气血不足证，临床以腰膝疼痛、痿软，肢节屈伸不利，或麻木不仁为主要症状［32-33］。并有研究显示独活寄生汤可通过调控炎症因子、促进软骨细胞增殖分化、抑制软骨基质降解和抑制软骨细胞凋亡等途径在治疗膝关节骨性关节炎上发挥作用［34-35］。独活寄生汤可通过抑制膝关节骨性关节炎患者血清、关节液中细胞衍生因子1和其受体CXC4 mRNA的表达从而调节基质金属蛋白酶（MMP）-3、MMP-13的分泌从而保护关节软骨；可能通过调节TLR4∕NF-κB信号通路而影响诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、IL-6、TNF-α等炎症相关因子表达从而对骨关节炎起到治疗作用［36］。小活络丹为治风剂，具有祛风除湿、化痰通络、活血止痛之功效。主治风寒湿痹证。临床以肢体筋脉疼痛、麻木拘挛、关节屈伸不利、疼痛游走不定为主症［37］。以上方均能祛风除湿、化瘀通痹止痛，主治风湿痰瘀、痹阻经络。可以看出，膝关节骨性关节炎的治疗主要以祛风湿、止痹痛为主，兼以化瘀、补虚，即符合膝关节骨性关节炎“风、寒、湿、瘀、虚”的致病特点，又体现了本病的治疗以祛风散寒、活血化瘀、补虚为主的用药规律。

综上所述，本研究基于TCMISSV2.5软件对中药熏洗治疗膝关节骨性关节炎进行用药规律分析，为临床选方用药提供依据，同时为中药熏洗治疗膝关节骨性关节炎优化方案的产生奠定基础，为临床治疗提供新的可选择治疗方案，并为后期研发临床新药提供参考价值。通过数据挖掘的方法，可有效发掘已有文献的丰富内涵，总结出更科学、规范、有效的中药熏洗处方，为中药熏洗的临床运用和科学研究提供依据。再者对于中药熏洗治疗膝关节骨性关节炎的作用机制缺乏有力的研究和相关数据支撑，且缺少基础实验的验证，今后可继续选取核心组方进一步进行相关作用机制和分子生物学的研究，且不同剂量的药效仍需进一步深入研究。