利拉鲁肽治疗2型糖尿病合并代谢相关脂肪性肝病的研究进展

刘昊铭 于苏国

滨州医学院附属医院内分泌科，滨州 256603

近十几年来，代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）的患病率快速增加，是全球范围内慢性肝病的重要原因，也是肝移植的重要原因。根据估算，全球有1∕4的人口患有MAFLD［1］。大约1∕3的MAFLD进展为代谢相关脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis，MASH），20%的MASH患者将进一步发展为肝硬化，甚至肝细胞癌［2-3］。MAFLD的患病率与2型糖尿病（T2DM）密切相关，全球T2DM患者中MAFLD平均患病率为55.5%［4-5］。由于MAFLD受胰岛素抵抗程度的影响，运动、减肥和调整饮食习惯等管理方案都可能导致胰岛素敏感性增加，从而防止疾病的发展。但仅仅依靠生活方式的干预效果往往在实际应用中十分有限，因此更多学者将研究的重点转向利用药物来治疗T2DM合并MAFLD。从2009年首次获得许可开始，利拉鲁肽被广泛用来对肥胖T2DM患者进行血糖控制。然而，鉴于其中枢食欲抑制、胃排空时间延迟和剂量依赖性体重减轻诱导的额外特性，以及代谢综合征与MASH之间有强关联的现有证据，利拉鲁肽有望成为治疗T2DM合并MAFLD患者的新型选择［6-8］。经试验证实，它不仅可以发挥改善血脂代谢、降低体质量指数、改善胰岛素抵抗等作用，还被发现拥有降低转氨酶、减少肝脏脂肪堆积，显著降低肝纤维化程度等诸多独特疗效［9-11］。现就利拉鲁肽在T2DM合并MAFLD治疗中的作用和最新研究成果进行综述。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂——利拉鲁肽

GLP1激动剂可增加胰岛β细胞分泌及释放胰岛素，同时有效地抑制胰高血糖素释放，以此来维持体内葡萄糖的稳态。此外，关于GLP-1的各项研究表明，GLP-1还拥有更多其他方面的获益待于深究，如它能够减少胰岛素抵抗，增加血管保护作用，抑制体内炎性反应，改善肝脏纤维化，调节肠道菌群，减少内脏脂肪蓄积等。而这些效应对于糖尿病合并MAFLD患者的治疗及预后都有不可小觑的作用。

利拉鲁肽是MAFLD中研究最广泛的GLP-1。有研究证明利拉鲁肽可以减少脂肪堆积、逆转MASH以及减缓肝脏的纤维化进程。在英国的一项为期42周的II期随机对照试验中，52名患者被随机平均分配至接受利拉鲁肽与安慰剂治疗的两组，在完成利拉鲁肽治疗后的23例患者肝活检中，有9例（39%）出现明显的肝炎消退，对比安慰剂组的22例患者中出现2例（9%）。此外，利拉鲁肽组患者中有2例（9%）和安慰剂组患者中有8例（36%）出现纤维化进展［11］。得出结论：利拉鲁肽具有明确的体重减轻、明显的MASH消退疗效，且无纤维化恶化。

利拉鲁肽治疗T2DM合并MAFLD

1、改善肝胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是T2DM和MAFLD的共同病理生理学机制［6，12］。肝脏是胰岛素作用最重要的部位，在胰岛素抵抗的背景下，胰岛素不能有效地抑制脂肪组织中的脂解，从而提高了肝脏脂肪酸供应，被用来增加甘油三酯的合成。此外，由于胰岛素抑制肝葡萄糖和极低密度脂蛋白产生的能力受损，使空腹血糖升高，肝脏产生过度富含甘油三酯的极低密度脂蛋白，进一步加剧了肝脏中的脂肪堆积［13］。经研究，肝胰岛素抵抗的存在与MAFLD的标志物呈独立相关性［14］。

有实验结果显示，利拉鲁肽可以通过上调肝腺苷酸环化酶3（AC3）活性来改善肝胰岛素抵抗［15］。在应用利拉鲁肽干预后，观察到肥胖和糖尿病小鼠的体质量和胰岛素抵抗指数较前下降，而肝脏AC3 mRNA和蛋白质的表达水平显著上调。该实验表明AC3基因的表达与肝脏体质量、胰岛素抵抗指数和肝脏脂肪沉积面积存在有显著的负相关性。

最近，俄罗斯的另一项最新的实验，更进一步向我们显示了利拉鲁肽通过腺苷酸环化酶的胰岛素增敏作用，以3T3-L1（小鼠胚胎成纤维细胞）预脂肪细胞培养物为模型，将其暴露于含有利拉鲁肽的联合溶液中，通过评估相关信号调节激酶的磷酸化动力学和利用免疫印迹测量主要胰岛素信号传导成分评估胰岛素敏感性［16］。结果表明，利拉鲁肽能够调节成熟脂肪细胞中原有丝分裂Erk和促炎JNK激酶的腺苷酸环化酶依赖性表达。通过腺苷酸环化酶驱动机制，增强参与胰岛素信号传导的许多组分以及胰岛素依赖性葡萄糖转运蛋白4表达的潜力。此外，伴随着腺苷酸环化酶的参与，利拉鲁肽刺激了胰岛素依赖性葡萄糖摄取。

2、调节逆转肝脏脂肪变性

在代谢综合征和T2DM患者中，使用利拉鲁肽进行治疗可以延缓肝脂肪变性及小叶坏死性炎症伴纤维化或肝硬化等。最近的数据表明，内质网应激是脂肪肝进展为更具侵袭性病变的主要参与者，给与利拉鲁肽治疗后可以改善内质网应激反应中的功能失调，进而保护肝细胞免受脂肪酸相关的损害，并通过增强肝脏中的脂自噬来减少脂肪酸积累和逆转脂肪变性［17］。这些发现为利拉鲁肽在阻止MAFLD患者潜在脂肪变性引起的更具侵袭性病变的进展方面提供了新的作用。

一项由Okhi T［18］等人参与的早期试验中，将82名日本T2DM和MAFLD患者随机分为3个治疗组（利拉鲁肽、西他列汀和吡格列酮），随后进行小型非对照研究，结果观察到治疗组都有不同程度的体重和血浆转氨酶减少，其中利拉鲁肽治疗组始终造成体重减轻（从2.2%到6.4%），且与较低的肝脏脂肪含量相关（从19%到32%）。在最近的另一项为期8个月的动物实验中，研究者通过将T2DM合并MAFLD大鼠随机分为3组：模型对照组、低剂量利拉鲁肽组和高剂量利拉鲁肽组。经过利拉鲁肽干预后的实验组，可以观察到细胞内脂滴液泡减少，肝细胞再次整齐排列，葡萄糖调节蛋白78的表达量上升，但胰岛素诱导基因1（Insig-1）下降。结果表明利拉鲁肽可能是通过降低肝脏内质网胁迫和增加Insig-1的表达从而对T2DM合并MAFLD大鼠发挥治疗效应。而且，利拉鲁肽在不同剂量的干预存在差异，随着剂量的增加，其作用也会更加显著［19］。

我们得出结论，利拉鲁肽可以通过多种机制降低肝脏中的脂质积累，其中包括减少内质网应激，增强肝脏中的脂自噬，降低肝脏内质网胁迫、增加Insig-1的表达等，以保护肝细胞和逆转肝脂肪变性，大大改善了MAFLD的预后。

3、抑制炎性反应

众所周知，MASH的产生是多种不同因素综合作用的结果。当脂肪酶活性受到抑制时，脂肪组织中的大量游离脂肪酸通过门静脉循环转移到肝细胞中，无毒脂肪酸的过度积累会促进氧化应激并增加肝细胞中脂质自由基的水平，反应性自由基的过度产生会造成脂质过氧化并诱导氧化应激，从而抑制抗氧化机制，并释放不同的促炎细胞因子，如转化生长因子-β（TGF-β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-8、Fas配体和趋化因子。因此，有效抑制肝细胞中的氧化应激和炎症对于改善MASH具有重要意义。

利拉鲁肽可以通过降低丙氨酸氨基转移酶ALT水平来解决这个问题，从而降低肝内炎性反应。现有文献报道［20］，利拉鲁肽可以通过下调TGF-β、胶原I型α1基因、胶原I型α2基因、胶原Ⅲ型α1基因和肝星状细胞活化基因的表达，造成肝酶浓度下降及肝脏氧化应激、炎性反应和脂肪变性的改善。此外，还发现，应用利拉鲁肽后基质金属蛋白酶抑制剂-1、基质金属蛋白酶13和炎症∕免疫标志物减少，从而明确了其显著的MASH消退作用。

细胞因子转化生长因子β1（TGFβ1）能联合固有免疫中的促炎因子肿瘤抑制因子α（TNFα），增强肝脏的脂肪变性并造成肝细胞炎症。其表达异常，会引起高促炎因子脂血症及炎症加重，进而参与MAFLD形成。动物模型实验中，将小鼠随机分为普食组、高脂组、治疗组（高脂加利拉鲁肽治疗），对比普食组，高脂饮食组小鼠的TNFα和TGFβ1水平显著升高，肝脂肪变性和炎症活动明显。而在治疗组中，经利拉鲁肽腹腔注射治疗后，小鼠的TNFα和TGFβ1水平及其他肝脏损伤指标均较高脂组有所恢复，炎症指标逐渐下降趋向于普食组水平。结果显示，利拉鲁肽可以降低TNFα和TGFβ1水平，从而调节高脂饮食诱导的肝脂肪变［21］。

4、改善肝纤维化

近年来，内分泌学家领导多学科团队实施最近关于MAFLD的共识声明，这些声明要求筛查和治疗临床上显著的纤维化以预防肝硬化，尤其是在高危人群（即肥胖、糖尿病初期或T2DM患者）中。最新的一项实验研究证实，利拉鲁肽在体内和体外均具有抗MAFLD作用，这是由丝裂原激活蛋白激酶途径介导，通过调节晚期糖基化终末产物受体∕烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2信号以降低活性氧水平和炎症因子的水平，从而抑制细胞凋亡和炎性反应。不仅如此，该研究者还证实它降低了小鼠肝星状细胞株肝星形细胞的增值、活化和胶原α1、胶原α2、结缔组织生长因子和α平滑肌肌动蛋白的表达［22］。已知，肝星状细胞可以诱发肝内纤维化生成及肝内结构的重建，实验结果显示，利拉鲁肽治疗肝纤维化的改善可能部分是通过抑制肝星状细胞增殖和活化来发挥作用。

小 结

综上所述，利拉鲁肽作为一种新型的T2DM治疗药物，对于合并MAFLD的患者仍能够发挥良好的、多方面的治疗效力，目前已经证实利拉鲁肽可以通过改善肝胰岛素抵抗、逆转肝脂肪变、抑制炎性反应、改善纤维化等作用机制来改善血糖、血脂水平及肝功能，保护肝细胞，减轻肝脏炎症和纤维化，具有很好的临床应用前景。未来，在MAFLD药理学管理中，利拉鲁肽有希望成为合并有糖尿病时更好的选择，此外，目前可能还有一些机制尚未明确，需要更多的实验去验证。