德国心脏病学会、德国儿科心脏病学会和德国血液学和肿瘤学会关于肿瘤心脏病学的共识

杨静 房晨鹂 黄刚 刘晓翰 游月婷 何琴 徐俊波

(1.西南交通大学附属医院 成都市第三人民医院药学部，四川 成都610031；2.西南交通大学附属医院 成都市第三人民医院心内科 成都市心血管病研究所，四川 成都610031)

肿瘤心脏病学(肿瘤心血管病学)日益受到心血管病学界的重视。放射治疗(放疗)、常规化学治疗(化疗)、免疫治疗和靶向治疗等抗肿瘤治疗导致的近、远期心血管并发症日益多见，不仅降低了肿瘤患者的生活质量，也严重影响了患者的预后。为此，德国心脏病学会(DGK)、德国儿科心脏病学会(DGPK)和德国血液学和肿瘤学会(DGHO)共同发布了多学科关于肿瘤心脏病学的共识[1]，以阐明肿瘤治疗对心血管系统的影响，帮助指导肿瘤病学和心血管病学医师的临床实践[2]，笔者就该共识的主要内容作简要介绍。

1 危险因素的识别及风险评估

既往患心血管疾病的肿瘤患者，接受抗肿瘤治疗后可能出现多种心血管并发症，如血管栓塞事件、缺血性事件、心律失常、左心功能不全和心力衰竭(心衰)等。因此，抗肿瘤治疗前需借助体格检查、心电图(electrocardiogram，ECG)、超声心动图和心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)等手段评估患者的心血管系统，包括危险因素及并发症风险。

目前认为心血管疾病和癌症共同的危险因素包括：高血压、糖尿病、超重/肥胖、血脂异常及遗传因素等[2]。抗肿瘤治疗前识别已患或伴随的心血管疾病是风险评估的重点。体格检查可发现如外周动脉闭塞等全身动脉粥样硬化的体征。ECG可发现心肌缺血、心律失常[心房颤动(房颤)]、QTc间期延长(家族性长QT间期综合征)和尖端扭转型室性心动过速等。心脏彩超则可对左室射血分数(LVEF)、心包、心脏瓣膜和肺动脉压等进行基线评估及监测。LVEF降低对由其他肿瘤/抗肿瘤治疗引起的心血管并发症都有预测价值。美国临床肿瘤学会和ESC建议将LVEF<50%～55%的患者归为高危患者。原发性肿瘤进展或复发及继发性恶性疾病时，肿瘤患者可能需接受数种具有潜在心脏毒性的抗肿瘤治疗。因此任何既往抗肿瘤治疗均可视为潜在心脏毒性事件的独立危险因素，尤其是蒽环类化疗或放疗。放疗>30 Gy、蒽环类治疗>250 mg/m2或联合放疗后的患者需接受密切的心脏评估监测。同时，抗肿瘤治疗前的心血管危险因素和潜在心脏毒性药物史是个体风险评估的决定性因素。治疗期间需对三类患者的心血管系统进行密切监测，包括：有心血管危险因素者、既往全身或胸部放疗者和拟接受有心脏毒性治疗措施者。

2 放疗

放疗是多种肿瘤治疗方案的重要组成部分，有35%的肿瘤患者确诊后1年内会接受放疗，心血管并发症可于辐射暴露后急性发作，也可20年或更长时间内缓慢出现。

放射性心包炎是常见的急性并发症，且多为渗出性心包炎，慢性放射性心包炎则形式多样，约20%的慢性心包炎患者可出现缩窄性心包炎的临床症状。心脏辐射累积量是主要的危险因素，辐射量为40 Gy时心包炎5年内发病率为5%。约31.4%的放疗患者1年内出现心包积液。放疗典型的慢性并发症包括冠心病、钙化性心脏瓣膜病和伴舒张/收缩功能不全的心肌纤维化，危险因素包括：累积辐射量、联用蒽环类药物、心血管疾病风险高和既往有心血管疾病史。

放疗相关的冠心病症状常不典型，而放疗相关的神经系统病变则可减轻冠心病的症状。冠状动脉近端病变、纵隔粘连和基础肿瘤疾病增加了介入及外科治疗的并发症发生率。因此放疗相关心血管损伤的早期诊断和治疗尤为重要。胸部放疗前，心血管风险高或已接受心脏毒性化疗药物(蒽环类药物)者应接受风险评估并制定跨学科的与风险相适应的治疗计划。患者放疗5年后应每2～5年进行1次ECG及心脏彩超检查。儿童时期接受放疗剂量≥35 Gy、成人放射剂量>30 Gy或联合蒽环类化疗，应及早采用彩超应变分析或CMR进行心脏评估(儿童：放疗后2年；成人：放疗后1年)。放疗后10年，则应行CT血管成像或负荷试验评估心肌缺血。

3 常规化疗

传统化疗可致广泛的心血管损伤，尤以蒽环类药物(包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、伊达比星和米托蒽醌)为代表。蒽环类药物相关的心脏毒性风险取决于累积剂量、最大单次剂量和患者的危险因素。阿霉素累积量为400 mg/m2时左心室功能不全的风险约为5%，累积剂量为550 mg/m2时风险增至26%。辅助化疗或治疗性化疗时阿霉素的单次剂量为50～60 mg/m2，4～6个周期后即可达到其阈值剂量(400 mg/m2)。低于该阈值时的5～10年心肌病发病率最高为5%。超过该阈值剂量，左心功能不全的概率将呈指数级增加。在评估蒽环类药物相关心脏毒性个体风险的基础上，可应用ECG、肌钙蛋白、心脏超声、三维心脏超声测算的LVEF和应变分析等。对于蒽环类相关心脏毒性的风险高、治疗后肌钙蛋白升高以及左心室功能不全的患者，则可应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)或β受体阻滞剂预防或治疗，而血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂及钠-葡萄糖耦联转运体2抑制剂的作用尚不明确。铁螯合剂右雷佐生、聚乙二醇化或脂质体蒽环类药物或换药等均可降低蒽环类药物的心血管毒性。

烷化剂类抗肿瘤药(环磷酰胺和异环磷酰胺)与治疗恶性血液系统肿瘤、实体肿瘤和自身免疫性疾病等的心血管并发症有关，特别是在骨髓移植前大剂量应用时。一般环磷酰胺的安全剂量为600～2 000 mg/m2，与其相关的心衰(发病率5%～19%)常在用药后数天内出现。脂质过氧化、线粒体功能障碍和活性氧产生是其主要的病理机制。ACEI、ARB或β受体阻滞剂的预防性治疗效果尚不明确。

5-氟尿嘧啶可引起冠状动脉痉挛，导致心绞痛或急性心肌梗死。冠状动脉痉挛发生率约10%，常于治疗的早期阶段出现，对此可应用钙拮抗剂和硝酸盐。铂衍生物(顺铂、卡铂)治疗结直肠癌和睾丸肿瘤时，因其促凝血作用及因动脉血栓/栓塞所致的内皮功能障碍，也可致心肌缺血并增加患者20年后冠心病的风险。

4 免疫检查点抑制剂相关心肌炎

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)相关心肌炎可能与自身免疫介导有关，总体死亡率为43%～46%，因药而异心肌炎发生率为1%～2%。目前尚不清楚如何有效识别高危患者。

ICIs相关心肌炎的临床表现包括心肌标志物异常[肌钙蛋白和N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平升高]、心律失常、心衰、死亡等，约37%的患者可出现典型或非典型心绞痛。约81%的ICIs相关心肌炎于起始治疗后3个月内出现，相关危险因素尚未明确。不同ICIs(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂+程序性细胞死亡蛋白1抑制剂)联合治疗可增加心肌炎风险，而胸腺瘤患者罹患ICIs相关心肌炎的风险更高。ICIs相关心肌炎患者可同时患肌炎(23%～30%)、肌无力样综合征、复视(6%)和膈肌功能减退。在ICIs相关肌无力综合征患者中，心肌炎及肌炎的检出率分别为3%～10%和10%～15%，同时患肌无力和心肌炎者死亡率更高。

ICIs相关心肌炎诊断依赖于心肌标志物、ECG、心脏超声、CMR等检查结果及肌无力症状和对严重冠状动脉病变的排除(表1)。心肌活检是诊断心肌炎的金标准，任何可疑病例(有临床症状或肌酸激酶增高、ECG异常、恶性心律失常、CMR不典型心肌延迟强化或冠心病不能解释的LVEF降低者)均应行心肌活检。肌无力患者应查抗乙酰胆碱受体抗体以决定治疗策略(如血浆置换和使用吡啶斯的明)，少数需行外周CD4/CD8比值、18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层成像/CT扫描等检查。肌酸激酶水平升高或有肌炎的疑似ICIs相关心肌炎患者，若心肌活检不可行则应考虑肌肉活检。对LVEF正常或已知冠心病但又怀疑ICIs相关心肌炎者，也应行心肌活检。90%以上的患者肌钙蛋白水平升高，虽其诊断ICIs相关心肌炎的阈值尚未明确，但较高的肌钙蛋白水平与较高的致命性事件发生率相关。此时应首先根据指南，排除缺血性病因及其他导致肌钙蛋白水平升高的潜在原因。NT-proBNP是心衰患者的重要预后指标，它是LVEF严重降低和ICIs相关心肌炎患者相当有价值的随访指标。ECG异常很常见，包括ST段抬高、室性心律失常和完全性房室传导阻滞。房颤、高度房室传导阻滞、心室颤动和心脏停搏也有报道，ECG异常改变似可作为ICIs相关心肌炎的可靠指标之一。心律失常也与ICIs相关心肌炎密切相关且常导致致命后果。ICIs治疗期间出现ECG异常，应完善心肌标志物等检查并考虑心电监护。约有50%的ICIs相关心肌炎患者的LVEF降低，且LVEF降低与不良预后相关，因此启动ICIs治疗前应行心脏超声检查。有26%～36%的ICIs相关心肌炎患者可出现心肌延迟强化，疑似ICIs相关心肌炎患者应行CMR检查，非缺血性心肌延迟强化可确诊心肌炎，同时CMR还可评估LVEF。

表1 ICIs相关心肌炎的诊断

因高危患者(如血流动力学不稳定、恶性心律失常等)死亡率高，多需重症监护，心肌炎痊愈前不应行ICIs治疗。药物治疗主要包括糖皮质激素[1～2 mg/kg强的松龙口服或静脉用药，反应不佳者可静脉使用甲基强的松龙(500～1 000 mg)]及支持治疗，激素应4～6周内逐步减量。无反应且伴并发症者(严重心律失常、血流动力学不稳定或LVEF恶化)，应考虑免疫抑制治疗或血浆置换(药物半衰期普遍较长，如易普利姆玛半衰期为15.0 d，阿特珠单抗为27.0 d，阿维鲁单抗为6.1 d，德瓦鲁单抗为21.0 d，纳武单抗为25.0 d，帕博利珠单抗为27.3 d，西米普利单抗为19.0 d)。目前免疫抑制治疗建议使用他克莫司、英夫利昔单抗或霉酚酸酯。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4融合蛋白阿巴西普可能对高危患者(血流动力学不稳定、心律失常渐多者)有益，但因研究证据不足，应个体化谨慎应用。心衰者应根据目前的心衰指南治疗。

建议ICIs启动前评估心功能(心脏彩超和CMR)，排除心律失常(24小时动态心电图)，检查心肌标志物作为基线资料。治疗期间，尤其是常易出现心肌炎的前12周治疗期内(第2、4、12周应进行相关检查)，应警惕心肌炎的出现，监测临床症状、ECG、肌钙蛋白及肌酸激酶等，若有临床症状或ECG异常则应停药，若肌钙蛋白及肌酸激酶异常则需进一步查明原因。

5 血液系统肿瘤新药物

最新的血液学疗法包括免疫调节药物和抗体疗法(CD38、CD20、CD79b、CD30、SLAMF7、CD22或CD3/19抗体等)以及Hedgehog信号通路抑制剂和肌醇脂-3-激酶抑制剂。下面着重介绍蛋白酶体抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂及免疫调节剂(表2)。

表2 常见血液系统肿瘤新药物

硼替佐米是可逆性蛋白酶体抑制剂，卡菲佐米则是不可逆蛋白酶体抑制剂。卡菲佐米已成为多发性骨髓瘤二线药物。临床前实验显示不可逆蛋白酶体抑制剂较短时间内几乎可完全抑制心肌细胞蛋白酶体的活性，且所有剂量的实验都发现了心肌炎症的组织学证据及LVEF下降。不可逆蛋白酶体抑制剂与心血管事件的发生率有关，约1/4的患者可出现心脏并发症[房颤(13.3%)、心衰(7.2%)、心肌病(2%)和心肌缺血(3%)]，绝大多数心血管并发症出现在治疗启动之后前3个月内。NT-proBNP和脑钠肽水平升高可预测心脏事件，既往放疗或蒽环类用药史则会增加心血管事件的风险，高风险患者(既往心脏病、抗肿瘤治疗病史)应在启动治疗之后前3个月内密切监测，尤其重视出现LVEF下降或房颤的患者，以及心肌标志物(特别是肌钙蛋白)水平升高的患者。若患者出现卡菲佐米相关的LVEF下降，应先中断抗肿瘤治疗，根据ESC指南治疗心衰。如有必要可尝试新一轮卡菲佐米疗程，但用药剂量需减量，并严格监测心脏生物标志物和LVEF。

组蛋白脱乙酰酶抑制剂通过结合并抑制组蛋白修饰蛋白的脱乙酰酶结构域发挥作用。曾有报告组蛋白脱乙酰酶抑制剂导致室上性心律失常，但无LVEF下降或心肌标志物水平的升高。目前的数据表明组蛋白脱乙酰酶抑制剂具有潜在的致恶性心律失常作用。早期ECG改变包括T波倒置和QTc间期延长。QTc间期延长者在治疗期间应尽可能维持在正常范围，同时监测电解质水平，避免与任何可导致QTc间期延长的药物联用。

免疫调节剂是一类通过多种分子机制(刺激T细胞、抑制造血细胞增殖、抑制血管生成)作用于肿瘤细胞的药物。肿瘤坏死因子-α的上调与内皮信使释放改变及血栓形成的趋势增加有关。常用药物是来那度胺和泊马度胺。与免疫调节治疗相关的并发症主要包括血栓栓塞事件、心律失常(窦性心动过缓和房颤)、心衰以及高血压。约1/4患者可出现血栓形成或血栓栓塞事件，尤其是与促红细胞生成素联用时，出现心衰、高血压的比例分别为4.0%和6.9%。如有必要，应监测心律和心率，谨慎联用可导致或加重窦性心动过缓的药物。因免疫调节治疗(沙利度胺和来那度胺)相关的血栓栓塞并发症显著增加，欧洲肿瘤内科学会建议对无血栓形成危险因素的患者预防性使用血小板抑制剂(阿司匹林100 mg)，对有其他血栓形成危险因素的患者预防性使用肝素或维生素K拮抗剂。

6 靶向治疗

靶向治疗的抗肿瘤治疗的有效性高，非特异性细胞毒性低。但当靶向治疗影响到其他信号通路时可出现不良反应，这对再生能力较差的器官(如心脏和血管)尤为重要。当前常见靶向药物的心血管并发症见表3。

表3 常见靶向药物的心血管并发症

续表

续表

6.1 多靶点酪氨酸激酶抑制剂

血管内皮生长因子受体(VEGFR)信号通路的靶向效应与其所致的血压升高有关，许多酪氨酸激酶抑制剂与其他激酶的ATP结合位点非特异性结合，表现出多种脱靶效应。在心肌细胞和动物模型已发现抑制快速加速性纤维肉瘤和干细胞因子受体等调节心肌细胞的存活和修复的信号通路，可出现心脏毒性效应。索拉非尼和舒尼替尼等对血管结构/血管硬化的影响程度尚不明确，二者所致左心功能不全发生率为1%～9%。凡德他尼致QTc间期延长最明显，发生率为3%～12%，且呈剂量依赖性。

6.2 BCR-ABL抑制剂

伊马替尼是首批选择性针对BCR-ABL易位的激酶抑制剂之一，用于慢性髓系白血病的治疗，尚无与其相关的心血管并发症的报道。新一代BCR-ABL抑制剂更有效，但伴有一些心血管并发症。有3%的达沙替尼治疗患者出现肺动脉高压，约2/3的患者停药后症状可逆转，但也可致永久性和致命性的结局，肺动脉高压的治疗药物对其可能有效。超过10%的尼洛替尼治疗患者可出现动脉血管闭塞，呈剂量和时间依赖性。高血糖和高脂血症等可加速动脉粥样硬化，建议在治疗前，治疗后3、6个月和每12个月监测血糖和血脂。第三代的普纳替尼可导致剂量依赖性的高血压以及严重的动脉血栓事件(逾20%)。

6.3 B型快速加速性纤维肉瘤(BRAF)和丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂

抑制Ras-Raf-MEK1-ERK1/2信号通路可致左心功能受损、血压升高和QTc间期延长。较单用BRAF，联合应用BRAF/MEK抑制剂所致LVEF下降和高血压的发生率更高。用药期间，治疗1个月后应监测LVEF，每3个月复测1次，若LVEF下降(<40%或40%～49%且降幅>10%)则需暂停，或停止治疗(LVEF持续<40%)。

6.4 间变性淋巴瘤激酶抑制剂

间变性淋巴瘤激酶抑制剂直接作用于多个心肌细胞离子通道，产生相应电生理效应。主要表现为窦性心动过缓，多无症状或轻微。最强的预测因素为治疗前心率<70次/min。减少间变性淋巴瘤激酶抑制剂剂量后心动过缓症状可改善。

6.5 Bruton酪氨酸激酶抑制剂

依鲁替尼可致房颤，发生率为3.3%～7.5%。依鲁替尼经细胞色素P450 3A4代谢，维拉帕米和胺碘酮可导致依鲁替尼血药浓度大幅升高。而直接口服抗凝剂，尤其是凝血酶抑制剂达比加群，与依鲁替尼联用时血药浓度会升高，出血风险增加。依鲁替尼还可独立影响各血小板信号通路，增加出血风险。因此，应权衡卒中及出血风险，启动个体化的抗凝剂治疗。

6.6 人表皮生长因子受体-2抑制剂/表皮生长因子2依赖性治疗药物

常见的药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和双激酶抑制剂拉帕替尼，最常见的心血管并发症是左心功能不全和心衰。曲妥珠单抗是最早的靶向药物之一，主要用于乳腺癌的治疗，约30%的患者可出现心衰和左心功能不全，最重要的危险因素包括曾接受过或同时接受蒽环类药物治疗，或既往LVEF降低。但曲妥珠单抗相关左心功能不全的恢复率为80%。

此类药物应在治疗前和治疗期间每3个月，以及治疗后2年内每6个月评估ECG和LVEF。若LVEF下降10%以上或低至50%以下，应暂停治疗，3周后再评估。ESC共识则同时推荐若LVEF下降至45%～49%，可在使用ACEI的情况下继续治疗。若使用曲妥珠单抗的同时出现心衰则应根据心衰指南治疗。

6.7 VEGFR抑制剂

VEGFR抑制剂通过抑制血管生成发挥抗肿瘤作用，此类药物最突出的心血管并发症是血压升高。有80%的患者可出现剂量依赖性高血压，停药后血压常可恢复，目前有限的研究显示降压治疗也不会降低抗肿瘤治疗的有效性。启用VEGFR抑制剂后血压可迅速升高，但短期内缺乏适应机制，可能增加卒中或心肌梗死等血管事件的风险。不同VEGFR抑制剂延长QTc间期的效应差异较大，可能和其对心肌细胞钾通道的直接作用不同有关。

启动VEGFR抑制剂治疗前优化血压控制很重要，推荐在首个治疗周期中每周监测1次血压，随后每2～3周1次。高血压的治疗按照相关指南进行。一线用药包括ACEI、ARB、β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂。使用凡德他尼应监测QTc间期，QTc间期>480 ms时禁用该药，治疗前及启动后1、3、6和12周监测ECG和电解质，随后每3个月监测1次。

7 儿童及青少年肿瘤患者

德国儿童及青少年最常见的三种肿瘤依次是急性白血病、脑部肿瘤和淋巴瘤，约83%的患者能至少存活10年并至成年。有60%～70%的青少年肿瘤患者可出现如心肌病、听力损失、肾功能受损、内分泌紊乱、不孕不育、继发性恶性肿瘤和神经-心理障碍等。除外肿瘤复发的风险，因接受蒽环类药物化疗和胸部放疗的比例较高(60%)以及酪氨酸激酶抑制剂等新型药物的广泛使用，心血管并发症则显得尤为突出。此类人群在其罹患肿瘤疾病后，心血管疾病风险增加至少持续45年，属于心血管疾病高风险人群，因此需接受终生随访。

蒽环类药物和/或胸部放疗对心血管系统影响最大，前者常用于急性白血病、淋巴瘤及骨肿瘤。儿童接受蒽环类药物治疗出现心血管并发症的危险因素包括：蒽环类药物累积剂量高、单次剂量大、重复给药、心脏病史、联合放疗和低龄。一半的儿童肿瘤患者过早死亡原因为心衰。而既往有儿童恶性肿瘤和化疗病史的女性存在罹患围生期心肌病的风险。

儿童肿瘤患者长期幸存者群体不断增加，抗肿瘤治疗的心血管损伤(如瓣膜损伤、血管损伤、心律失常、心肌与心包疾病、血管疾病等)可能会在数十年后才显现，因此在治疗伊始制定预防策略尤为重要。治疗结束后1年应开始心脏专科定期随诊(ECG、心脏彩超、CMR和血管彩超等)，每5年1次，监测心血管疾病危险因素，提高对继发性心血管疾病的认识，而女性备孕前和怀孕初期应接受心脏检查，同时也需注意保存既往治疗方案和长期随访记录(表4)。

8 定期随诊

随着肿瘤领域诊疗不断取得的突破进展，肿瘤患者生存率显著提高，儿童青少年时期或成年后接受具有潜在心脏毒性的抗肿瘤治疗的长期幸存者群体也在不断增加。因此，除在抗肿瘤治疗前和治疗期间进行定期心血管检查外，对幸存者的长期心血管系统监测也是预防或减少抗肿瘤治疗引起的心血管损伤的必要措施(表4和表5)。

表4 儿童及青少年肿瘤患者心血管系统监测

表5 成人肿瘤患者心血管系统监测

9 结语

肿瘤心脏病学属于一个跨学科交叉新兴亚专业，笔者介绍德国各专业学会关于肿瘤心脏病学的共识，旨在推动促进该专业的深入发展。为此，(1)可成立跨学科的肿瘤心脏病学专业委员会，整合各相关专业资源，形成合力促进该亚专业的深入发展，积极开展跨学科学术交流，提高肿瘤病学、心血管病学及其他相关学科医护人员对该领域的认识。(2)健全组织架构，建立因地制宜的肿瘤病学、心血管病学、影像学、药学等各专业的多学科协作机制、团队及诊疗规范，以患者为中心促进抗肿瘤治疗相关的心血管疾病的防治。(3)坚持“预防评估、治疗监控、康复随诊”闭环式的管理模式。肿瘤患者制定抗肿瘤治疗方案前均评估心血管并发症的风险，治疗过程中定期监控，对已出现的并发症积极干预处理，并进行必要的心血管康复，以进一步提高肿瘤患者的远期生存率和生活质量。