呼吸系统疾病在他汀类药物多效性中的获益

白宏晔 甘辉立，2

(1.首都医科大学研究生院，北京 100069；2.首都医科大学附属北京安贞医院微创心脏外科中心，北京 100029)

据国家卫生健康委员会发布的《中国卫生健康统计年鉴2021》调查统计，呼吸系统疾病在中国居民死亡原因中位列第4。他汀类药物，即羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过竞争性抑制胆固醇合成过程中的限速酶发挥降脂作用，被广泛应用于心血管疾病的预防和治疗。除降脂作用外，他汀类药物还具有抗炎、抗血小板和神经保护等诸多方面的作用[1]。大量国内外观察性研究发现，他汀类药物可通过减轻肺部炎症、减少血小板聚集、影响肺血管重构和免疫相关通路等，对呼吸系统疾病发挥潜在的治疗作用，但其对疾病预后的改善作用仍存在争议。现简要综述呼吸系统疾病在他汀类药物多效性中的获益。

1 他汀类药物与常见呼吸系统疾病

1.1 呼吸道感染

近年来，他汀类药物被提议作为呼吸道感染治疗的辅助用药。一项研究[2]评估了长期接受他汀类药物治疗的患者在感染新型冠状病毒肺炎(COVID-19)后症状的严重程度，结果显示有69.23%的患者处于轻度严重状态，这说明长期服用辛伐他汀可能可以减轻COVID-19感染后症状的严重程度。其具体作用机制与胆固醇生物合成途径有关：胆固醇在病毒进入、融合和出芽几个繁殖阶段中均发挥了重要作用，他汀类药物可通过减少胆固醇合成达到减轻病毒感染的目的，推测他汀类药物可通过影响病原体的细胞结构及繁殖，辅佐其他药物发挥作用。

除此之外，他汀类药物还具有免疫调节作用。国内一项研究[3]证实，辛伐他汀在人偏肺病毒感染过程中也发挥了重要作用。其预防及控制人偏肺病毒感染的机制与辛伐他汀参与自噬过程且与AKT/mTOR通路有关。一项体外试验[4]发现，辛伐他汀辅助抗结核治疗可增加自然杀伤T细胞的含量，并增加单核细胞中共刺激分子的表达，这些分子表达的增加有助于抗原呈递。这样可增加机体对结核分歧杆菌的抵抗能力，有利于宿主特异性免疫应答。

因此，他汀类药物可作为辅助药物应用于呼吸道感染的治疗，但仍需进一步的研究来制定详细的治疗方案，并明确他汀类药物在改善呼吸道感染患者预后中的具体作用。

1.2 肺栓塞

肺栓塞是由外源性或内源性栓子堵塞肺血管引起肺循环障碍的严重疾病。这种疾病常因得不到及时救治，导致致死率和致残率较高。患者常因溶栓/取栓术后肺缺血再灌注损伤出现肺功能障碍，或因抗凝剂停药后血栓再次形成，导致预后不佳。在中国，肺栓塞患者30 d病死率为4.9%～6.6%，年复发率为7.2%[5]。梁蔚繁等[6]通过大鼠急性肺栓塞模型证实阿托伐他汀可激活SIRT2信号，降低核因子κB蛋白核转移，从而阻止炎症的发生和发展，降低肺动脉压及右心室压力，减轻肺损伤。这一课题为阿托伐他汀在防治肺缺血再灌注损伤的机制研究提供了生物学依据。中国一项纳入106例肺栓塞患者的随机对照试验[7]证实：阿托伐他汀联合华法林治疗可明显改善患者的纤维蛋白溶解程度、心室负荷与室壁张力，在提高体循环稳定性的同时降低肺循环压力，更快地缓解患者的临床症状。此外，有国内外研究证明他汀类药物能减少静脉血栓栓塞症的复发率[5，7-8]，提示肺栓塞后长期服用他汀类药物可减少肺栓塞复发，改善预后。

1.3 肺移植术后并发症

肺移植是某些终末期肺病极为重要的治疗方法，但肺移植术后各种并发症仍威胁着肺移植受者的生命。相较于实体器官，肺移植受者的移植反应发生率更高[9]。奚吉成等[10]通过小鼠异位气管移植模型证实降脂药物辛伐他汀与免疫抑制剂环孢素A具有协同作用，二者联用可减轻移植后气道的慢性炎症反应，并减少肺移植术后闭塞性细支气管炎的发生率。该研究表明，辛伐他汀或可弥补单纯应用环孢素A治疗闭塞性细支气管炎的不足。原发性移植物功能障碍是发生在肺移植后早期的急性肺损伤综合征，对于术后发生原发性移植物功能障碍的患者，1个月内死亡率为42%[9]。西班牙的四个移植中心在2015年1月—2017年12月开展的一项回顾性多中心队列研究[11]发现，在术前接受他汀类药物治疗的肺移植受者中，原发性移植物功能障碍的发生率有所降低，且30 d存活率略有提高，这对肺移植术后的临床治疗具有积极意义。因此，他汀类药物可作为辅助用药在肺移植术后并发症的防治方面得到进一步的推广和应用。

1.4 慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以持续的气流受限为主要特征的呼吸系统疾病。空气中有毒、有害的气体或颗粒物持续对呼吸道产生刺激，诱发气道和肺泡的持续性炎症，进而导致小气道纤维重构和肺气肿的形成[12]。一项纳入37项随机对照试验及16项队列研究的荟萃分析[13]显示：使用他汀类药物可降低COPD患者的全因死亡率、心脏病相关死亡率和COPD急性加重的风险，RR(95%CI)分别为0.72(0.63～0.84)、0.72(0.53～0.98)和0.84(0.79～0.89)。一项2019年的研究[14]揭示了他汀类药物对COPD的作用机制：他汀类药物可通过抑制甲羟戊酸途径中的限速酶——羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的作用，减轻吸烟刺激肺部导致的先天免疫反应，从而减轻肺部炎症，改善肺结构重构。近年来更新的荟萃分析和系统评价也证实，他汀类药物可抑制COPD患者体内的氧化反应和炎症反应。

但他汀类药物在COPD患者急性加重、全因死亡率以及生存时间等重要预后指标的影响等方面评价尚不一致。一项纳入了1 323例COPD患者的Cochrane系统评价[15]显示：使用他汀类药物可降低C反应蛋白和白介素(interleukin，IL)-6水平，但在病情加重次数(平均差<0.01，95%CI-0.10～0.10，一项试验，877次病情加重)、全因死亡率(OR=1.03，95%CI0.61～1.74，两项试验，952例参与者)和COPD特异性死亡率(OR=1.25，95%CI0.38～4.13，一项试验，877例参与者)三项主要结果中未见统计学上的显著差异。

综上所述，COPD患者是否可从他汀类药物获益，仍有待更多随机对照试验来提供依据。

1.5 哮喘

哮喘是一种以气流阻塞和支气管高反应性为特征的慢性气道炎症性疾病[16]。他汀类药物作为哮喘治疗的附加用药，已在多个哮喘动物模型中被证明有益。一项临床观察[17]发现，胸腺肽联合辛伐他汀治疗能明显控制老年哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征患者的炎性反应，改善患者的肺功能及免疫功能，抑制其气道重构，改善患者的临床症状。黄兰等[18]发现辛伐他汀通过抑制mTOR通路上调细胞自噬，从而缓解哮喘过程中发生的气道炎症；该研究进一步发现，给予辛伐他汀干预后，小鼠肺组织炎症、细胞自噬水平、信号通路蛋白发生了重要变化，且与辛伐他汀剂量有关。这项研究从分子层面揭示了他汀类药物对减轻哮喘气道炎症反应的部分机制，为他汀类药物治疗哮喘提供了可行性依据。一项随机对照试验[19]发现，氟伐他汀与常规药物联合治疗可提高哮喘患者的第一秒用力呼气容积、最大呼气流量，并对肿瘤坏死因子-α、IL-6和IL-10水平产生影响。但几个使用口服他汀类药物治疗哮喘的小型随机临床试验[20]结果显示，他汀类药物虽然可通过减少痰液的炎症细胞数量和细胞因子的水平发挥抗炎作用，但其在改善症状或肺功能方面并未得到有效的证据支持。产生这种差异的原因可能与给药方式及剂量有关，由于口服给药存在首过消除，导致他汀类药物在气道内的含量不足[21]。因此，未来他汀类药物可能会作为治疗哮喘的新型吸入剂进入临床。

1.6 肺动脉高压

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一种以小肺动脉闭塞性重构为特征的恶性心脏血管疾病[22]。随着疾病的进展，肺血管收缩、血管壁重构以及血栓形成可导致肺血管阻力呈进行性增加态势，进而可导致右心室肥大与扩张，最终导致右心衰竭[23]。有研究人员[24]发现，在低氧血症和肺功能降低前可出现以血管周围炎细胞浸润为特征的肺血管改变，这意味着炎症机制可能在肺血管重构中发挥了作用。目前有研究[25]发现他汀类药物减轻PAH的机制包括:(1)通过抑制支气管与肺血管周围的炎症细胞的渗出，减轻肺血管的炎性损害[26]。(2)通过减轻内皮损伤、下调基质金属蛋白酶的表达、调节细胞凋亡来改善肺血管重构[27]。(3)通过升高一氧化氮、增加前列腺素产生来使肺血管舒张。(4)通过与血小板膜的相互作用及调节血小板间的信号通路来抑制肺小血管内微血栓形成[28]。(5)通过影响氧化磷酸化、糖酵解和有氧糖酵解等代谢途径，改善肺血管重构[29]。一些体外和体内研究发现，他汀类药物对PAH有效。然而，一些随机对照试验的结果却存在争议。一项纳入496例患者的荟萃分析[30]结果显示：与服用安慰剂的患者(安慰剂组)相比，服用他汀类药物的患者(他汀组)的低密度脂蛋白水平明显下降，然而在运动能力(标准化均数差=0.18，95%CI-0.34～0.71)、肺动脉压(加权均数差=-3.01，95%CI-8.68～2.65)或心脏指数(加权均数差=-0.04，95%CI-0.15～0.23)方面他汀组和安慰剂组无差异；但另一方面，他汀组和安慰剂组在肝损伤(RR=1.12，95%CI0.43～2.92)、肌痛(RR=0.81，95%CI0.32～2.03)或临床恶化(RR=0.98，95%CI0.58～1.67)方面无差异。此分析结果显示，他汀类药物在降低肺动脉压方面的作用有待考证，但其证明了他汀类药物在PAH治疗方面的安全性，为他汀类药物治疗PAH奠定了临床基础。因PAH预后极差，且治疗费用极高，直到现在仍无特效药，故他汀类药物多效性的发现可能会使其在将来为治疗PAH贡献新方案。

1.7 其他呼吸系统疾病

急性呼吸窘迫综合征是一种继发于外伤、严重脓毒症、急性胰腺炎等危急重症，以急性进行性顽固性低氧血症为特征表现的肺部炎症。一项美国加利福尼亚大学的临床研究[31]纳入了539例患者，并依据血浆炎性标志物浓度将其分为低炎症亚型与高炎症亚型两组。研究结果显示：与安慰剂组相比，辛伐他汀可提高高炎症亚型患者的生存率；而在低炎症亚型患者中，安慰剂组与辛伐他汀治疗组的生存率区别不大。上述研究提示，辛伐他汀可作为高炎症亚型急性呼吸窘迫综合征治疗的辅助用药；从另一方面来说，根据辛伐他汀辅助治疗的效果或许可帮助判断急性呼吸窘迫综合征的分型。

支气管扩张症的临床主要表现为长期咳嗽、咳大量浓痰及反复咯血。因其常并发肺部感染，对患者呼吸功能损害严重。李兰等[32]发现，小剂量口服阿托伐他汀可减少支气管扩张患者急性加重的次数和24 h痰总量，降低咳嗽症状评分及呼吸困难指数，但对肺功能改善效果甚微。

2 小结与展望

呼吸系统疾病的发生和发展过程具有复杂性，而炎症反应贯穿这一过程的始终。他汀类药物可降低肿瘤坏死因子-α、C反应蛋白、IL-6、IL-10等多种炎性标志物水平，而这些炎性标志物可激发更高级的免疫反应。因此，有理由推测抗炎作用可能是他汀类药物多效性的核心。但由于炎症发生机制复杂多变，易受到诸多因素的影响，他汀类药物对呼吸系统疾病的影响方向尚无定论；他汀类药物多效性的临床效应究竟如何，是否存在剂量依赖性及毒副作用也有待进一步研究证实。但不可否认的是，众多患者在使用他汀类药物治疗过程中的获益令人鼓舞，他汀类药物的多效性也确实为临床工作提供了新思路。随着研究的不断深入，他汀类药物的多效性可能会使其在将来成为临床治疗呼吸系统疾病甚至其他系统疾病的重要药物，他汀类药物给药方式的改变或将使临床治疗从中获益。