MXene基医学材料的材料医学应用

陈 良，冯 炜，陈 雨

(上海大学生命科学学院 材料医学实验室，上海 200444)

1 前 言

二维(two-dimensional，2D)材料因其优异的光、电、机械、磁和催化性能，引起科学界的广泛关注。自2004年以来，石墨烯、过渡金属硫族化合物、层状双氢氧化合物、层状粘土矿物、单元素材料等单个或几个原子层厚度的2D纳米材料相继被成功开发。其中，2D过渡金属碳化物、氮化物或碳氮化物(MXene)在储能、催化、电子、环境科学等领域表现出了优异性能。2D MXene通过从母体层状块体化合物MAX相中选择性刻蚀A层(IIIA或IVA族元素，如Al，Ga，Si和Ge等)获得(图1)[1-3]。

图1 MXene包含的组成元素[3]Fig.1 Schematic illustration of constituted elements in MXene[3]

MXene的化学通式为Mn+1XnTx(图2)，其中M代表早期过渡金属(如Sc，Ti，Zr，Hf，V，Nb，Ta，Cr和Mo等)，n=1～6，X是碳和/或氮，Tx是表面官能团(如—O、—OH和—F等)[1-3]。据统计，目前已预测出70多种MXene，实验合成出40多种MXene和约100种MAX相，涉及6组：M2AX、M3AX2、M4AX3、M5AX4、M6AX5和M7AX6[1]。

图2 MXene结构和组成的示意图[2]Fig.2 Schematicillustration of MXene structures and compositions[2]

MXene独特的物理化学性能，使之可作为医学材料适用于多种材料医学领域。例如：① MXene表面具有丰富的官能团(—O、—F和—OH)，呈现亲水性，为客体分子表面接枝提供了位点；② 高负电性(-30～-80 mV)使MXene易于形成稳定的胶体分散液[4]；③ 与其他2D材料不同，MXene在含氧的水体系中不稳定[5]，有良好的生物可降解性；④ MXene中的自由电子使得MXene具有金属导电性[6]；⑤ MXene的主体元素C，N，H和O是生物体的基本元素，过渡金属如Ti，V和Mo在生理过程中起着重要作用，使之具有良好的生物相容性；⑥ MXene在近红外(near-infrared，NIR)第一和第二生物窗口有很强的光吸收和光热转换能力，在光热治疗(photothermal therapy，PTT)和光声(photoacoustic，PA)成像方面显示出巨大的发展潜力[7]；⑦ MXene尺寸分布范围从纳米级到微米级，单层MXene的厚度通常约为1 nm。平面结构和巨大的表面积使MXene成为药物、基因和纳米材料等各种客体分子的载体[8, 9]；⑧ 基于高原子序数Z和独特的质量衰减系数，早期过渡金属(如Ta和W)基MXene可以用作X射线计算机断层扫描(computed tomography, CT)成像的造影剂[10, 11]；⑨ 与传统2D材料类似，可调节的小尺寸和量子限域效应使MXene量子点具有发光特性，在生物成像方面具有巨大潜力[12, 13]。基于此，本文将介绍MXene基医学材料在材料医学领域的最新进展、当前面临的挑战和未来发展机遇，旨在推动MXene基医学材料在材料医学领域的转化。

2 制备方法

自首次使用氢氟酸(HF)选择性蚀刻Ti3AlC2MAX相成功合成Ti3C2MXene以来[14]，MXene的制备方法研究目前仍处于起步阶段。MXene的制备方法主要包括“自上而下”法和“自下而上”法[15]。

2.1 “自上而下”法

2.2 “自下而上”法

“自下而上”法具有操纵精确、尺寸分布均一、组成可控的优点。通常从无机/有机分子或原子开始，经过晶体生长，组装成二维有序结构。2015年，Ren等首次应用化学气相沉积技术，在1085 ℃下，使用Cu/Mo箔作为基底、甲烷气体作为碳源，获得高质量的超薄α-Mo2C晶体[22]。目前，MXene基医学材料的“自下而上”法合成的相关报道数量有限，还有巨大的发展空间。

3 表面功能化

3.1 非共价修饰

通常，表面未经修饰的MXene在生理溶液中的分散性和稳定性较差，限制了其在材料医学领域的应用。亲水聚合物(如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亚胺和大豆磷脂)可通过非共价作用(如物理吸附和静电作用)对MXene表面进行修饰，以提高其稳定性和生物相容性(图3)[3]。Xuan等应用聚乙二醇通过静电吸附对Ti3C2MXene进行修饰，使之表现出优异的稳定性[23]。

图3 MXene基医学材料表面功能化修饰示意图[3]Fig.3 Schematic illustration of the surface modification strategies of MXene-based medical materials[3]

3.2 共价修饰

与常规的聚合方法相比，在室温下，自引发光接枝光聚合可通过紫外线照射将聚合物接枝到材料表面，无需催化剂等条件。Chen等利用该方法在V2C MXene表面修饰聚(2-(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯)，赋予MXene二氧化碳和温度双重响应特性[24]，为开发可控MXene表面功能化修饰提供了新的思路。此外，Wang等证明芳基重氮盐可以通过形成稳定的Ti—O—C键共价锚定在Ti3C2MXene表面，增加MXene基纳米材料的层间空间，增强分散性，提高比表面积[25]。

3.3 功能纳米材料修饰

为了扩展MXene的功能，可以将具有生物成像或治疗功能的纳米材料修饰在MXene表面。Chen等将顺磁性氧化锰(MnOx)或超顺磁性四氧化三铁(Fe3O4)纳米颗粒锚定在Ti3C2或Ta3C4MXene表面，赋予其磁共振(magnetic resonance, MR)成像能力[9, 26]。将Ti3C2MXene与介孔二氧化硅层复合开发经典药物递送系统，介孔硅层不仅可以提高载药能力，还可以改善材料的分散性、亲水性、生物相容性以及提供用于靶向修饰的位点[27]。

4 特 性

与其他2D材料相比，MXene表现出一些独特的性质。

4.1 电学特性

理论研究表明，MXene具有类似金属和半导体的性质，但含有重过渡金属(如Cr)的MXene除外，它们可能具有绝缘性。到目前为止，已经在实验上证实了Ti3C2、Ti2C、Mo2C、Mo2TiC2和Mo2Ti2C3等MXene的电学特性，主要取决于其中的M元素和表面基团的性质[19]。MXene的半导体特性有利于活性氧物种(reactive oxygen species，ROS)生成和生物催化[28]。施加外场(如光)激发，类半导体MXene可以产生空穴和活性电子，产生ROS。此外，为了响应不同的刺激，可以通过优化结构或组成来调整MXene的带隙。

4.2 光学特性

MXene的光学性质(包括光的吸收、发射和散射)在其生物医学应用中起着至关重要的作用。通常，MXene的光学性质主要取决于M和X位点以及表面基团T[29]。例如，M2C(M=Ti，Hf和Zr)MXene带隙范围为0.92至1.75 eV，由M的类型确定，由于能吸收可见光，其可以作为光催化剂[30]。此外，MXene在紫外-可见-近红外的强吸收，使其在近红外第一和第二生物窗口中，可用于深层组织的PA和PTT。MXene基量子点可以实现发光[31]。MXene基量子点可利用缺陷诱导的发光和尺寸效应诱导的量子限制，实现特定波长光源(主要是紫外、蓝光)激发下的荧光发射[31, 32]。与石墨烯或碳量子点类似，Ti3C2MXene量子点的荧光效果源于材料表面缺陷或尺寸效应。随着激发波长从340增加至500 nm，其荧光发射峰相应地从460迁移到580 nm。通过调节MXene的成分、结构和表面基团，可以调控MXene的光学特性，如光的吸收、发射和散射，从而促进MXene在材料医学领域的应用。然而，MXene的发光颜色、发光效率和发光机理还有待进一步研究。

4.3 磁学性能

MXene的磁性相关研究较少。部分学者从理论上预测了几种MXene在无表面终止官能团时具有铁磁和反铁磁特性[33]。大多数MXene的磁性主要基于磁性过渡金属元素(如Fe, Mn, Cr, V, Ni和Co)[34]。目前，磁响应MXene基医学材料的材料医学应用主要基于MXene和磁性材料(例如Fe3O4和MnO2)复合，本征磁性MXene的材料医学应用尚未有报道。

4.4 机械性能

表面基团影响MXene的机械性能。通常，含—O末端的MXene具有较高的刚度，并表现出比含—OH和—F末端基团的MXene更高的弹性强度[35]，这可能是由于含有不同表面基团MXene的晶格常数不同。此外，化学式Mn+1Xn中的n会影响MXene的力学性能[36]。通过与不同聚合物复合，MXene的韧性、柔韧性、抗压和抗拉强度也将得到不同程度的提高。例如，Ti3C2/聚乙烯醇纳米复合材料的抗拉强度是单纯Ti3C2MXene的4倍[37]。MXene独特的力学性能为提高其在生物传感器和柔性器件中的应用奠定了基础。

4.5 热学性能

Zha等研究了Sc2CT2(T=—F和—OH)和M2CO2(M=Ti，Zr和Hf)的热导率[38]，预测值高于大多数金属和低维半导体包括亚磷烯和二硫化钼。其中，晶格热导率随着过渡金属原子序数的减小而降低。因此，Ti2CO2因其高电子迁移率和低晶格热导率更适用于纳米电子领域。

5 生物学效应

5.1 细胞毒性

MXene的细胞毒性是其材料医学应用的关键参数之一。研究表明，MXene基医学材料表现出相对较低的细胞毒性，有利于临床转化。例如，包括Ti3C2、Ti2N和Ti2C等MXene对正常细胞(如MCF-10A、HaCaT和MRC-5细胞系)的存活率影响较小，即使MXene浓度高达500 μg·mL-1[39-41]。相反，MXene对肿瘤细胞(如MCF-7、A375和A549细胞)的毒性作用高于对正常细胞的毒性作用，这可能是由于该材料能够诱导肿瘤细胞内的ROS水平上升。此外，化学成分、结构、尺寸、形状、表面功能化和表面性质等物理化学特性也决定着MXene的细胞毒性。

5.2 体内毒性

Nasrallah等利用斑马鱼胚胎模型评估Ti3C2MXene的生物体内潜在毒性，间接揭示其对人体可能产生的毒理学影响[42]。运动和神经毒性测试结果表明，Ti3C2对斑马鱼胚胎肌肉和神经元活性影响较小。并且Ti3C2MXene的LC50值大于100 μg·mL-1，根据鱼类和野生动物服务局的急性毒性分级表，Ti3C2MXene被认为对生物体无毒害作用。此外，将生物相容性聚合物修饰在MXene表面，可以改善MXene的分散性、生物降解性和生物利用度。

5.3 药代动力学

MXene药代动力学包括吸收、生物分布、代谢和排泄。MXene首先进入生物体的血液循环系统，然后分布到不同的组织和器官。特别是，稳定性高的MXene生物降解缓慢，在单核吞噬细胞系统内持久积累，并且很难被生物体清除[43]。代谢和排泄也是MXene的体内研究中应该考虑和研究的关键问题。MXene主要通过尿液和粪便排出。Chen等研究表明，Nb2C MXene在BALB/C小鼠体内的半衰期为3.8 h[44]，注射后24 h，在主要器官包括肝脏、脾脏、心脏、肺、肾脏、小肠和睾丸中检测到了Nb元素，肝脏中的Nb含量高于其他组织器官。注射48 h内，约20%的MXene通过尿液和粪便排出；给药7 d内，近80%的材料被清除(57%通过粪便清除、23%通过尿液清除)。MXene的不同特征显著影响了MXene的吸收、生物分布、代谢和排泄。因此，为了优化生物分布、促进代谢、加速排泄，最终改善体内药代动力学特性，精准调控MXene理化性质(如组成、结构、大小、表面功能化等)至关重要。

5.4 生物降解性

图4 Mo2C MXene在不同pH值磷酸盐缓冲液中的降解行为[7]Fig.4 Degradable behavior of Mo2C MXene in phosphate buffer solutions with different pH values[7]

6 材料医学领域的应用

基于MXene独特的理化性质和生物学效应，研究者们已经开发出各种2D MXene复合医学材料用于材料医学领域。本节将介绍MXene基医学材料在不同方向的应用，包括生物传感、抗菌、生物成像、治疗、诊疗一体化和组织工程等。

6.1 生物传感

众所周知，生物标志物可作为系统代谢、疾病和药理过程监测的重要指标。对这些生物物质的定性和定量检测，有助于诊断代谢异常、评估治疗效果。MXene具有高电导率、大比表面积和良好的分散性等优点，而且片层表面提供了丰富的表面活性位点。因此，MXene可作为具有超低检测限(limitation of detection, LOD)和高选择性的生物传感器替代材料。通过调整MXene的形态、暴露丰富的表面活性位点、构造MXene基复合材料等手段，可以改善MXene基生物传感器的LOD。例如，Yao等构建了Ti3C2MXene和金铂(AuPt)纳米颗粒组成的纳米复合物，用作超氧化物生物传感器(图5a)[47]。这种生物传感器对超氧化物具有高选择性，LOD低至0.2×10-6μmol·L-1，与超氧化物浓度在(0.4～9.5)×10-6μmol·L-1范围内呈现线性相关性，这是因为Ti3C2MXene表面上形成的致密AuPt纳米颗粒促进了催化反应的进行。此外，引入特殊的配体实现酶-配体相互作用，可进一步提高MXene基生物传感器的特异性。利用各种酶可以高选择性地检测多种物质，如葡萄糖[48]、乳酸[49]、代谢副产物[49]、营养素[50]和农药[51]。

图5 基于Ti3C2 MXene的体外柔性超氧生物传感器的制备及其检测示意图：制备三类不同Pt或Au掺杂的MXene薄膜进行超氧阴离子检测(a)[47]； 基于Bi2S3/Ti3C2的肖特基异质结构及NIR激发产生ROS的机理(b)， 在808 nm辐照下Bi2S3/Ti3C2的抗菌机理图：通过光照产生ROS破坏细胞膜并为伤口灭菌(c)[53]Fig.5 Schematic diagram of preparation of flexible Ti3C2 MXene-based superoxide biosensor for in vitro detection: three types of Pt or Au doped-MXene films were prepared for the detection of superoxide anions (a)[46]; the structure of Bi2S3/Ti3C2 Schottky heterojunction and the mechanism of NIR-triggered ROS generation (b), the antibacterial mechanism of Bi2S3/Ti3C2 under 808 nm laser irradiation: laser illumination induced the ROS generation to damage the cell membrane and disinfect the wound surface (c)[53]

6.2 抗菌

MXene具有超薄的层状形貌、独特的物理化学性质、显著的光热性能和优异的生物相容性。迄今为止，关于MXene抗菌活性的研究不多。Rasool等率先将MXene用于抗菌领域，并验证了其对革兰氏阴性大肠杆菌和革兰氏阳性枯草芽孢杆菌的优异抗菌性能[28]。研究表明，与氧化石墨烯相比，Ti3C2MXene纳米片具有更强的抗菌效果，这归因于电子转移引起的氧化应激和锐边诱导的膜破裂。随后，在微米厚Ti3C2MXene纳米片表面涂覆了聚偏氟乙烯，证明其具有出色的抗生物污染效果，主要原因是Ti3C2MXene纳米片和锐钛矿TiO2纳米晶体的协同作用[52]。

近期，Bi2S3/Ti3C2肖特基异质结被提出用于克服抗生素的耐药性[53]。Bi2S3/Ti3C2异质结具有优异的光催化活性，其在808 nm激光的照射下ROS产率大幅度提高，这主要是由于在光照情况下激发的电子从Bi2S3的价带跃迁到其导带，肖特基势垒的存在，跃迁电子会直接流向作为导体的Ti3C2，从而抑制电子空穴的复合，提高ROS效率(图5b和5c)。Bi2S3/Ti3C2肖特基异质结在近红外辐射下，10 min内几乎杀死了所有金黄色葡萄球菌(99.86%)和大肠杆菌(99.92%)。V2C MXene也可作为光热抗菌剂[54]。此外，Shamsabadi等发现Ti3C2MXene的抗菌性取决于暴露时间及尺寸[55]。小尺寸MXene纳米片对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均表现出较高的抗菌性能。因此，调控MXene纳米片的尺寸和结构，对提升MXene抗菌性能十分重要。

6.3 生物成像

MXene还可以作为生物成像的理想造影剂。MXene的成熟生物成像模式包括PA成像、荧光成像、CT成像和MR成像。

PA成像作为一种新兴的成像方式，已广泛应用于生物医学应用，如手术指导、药物输送、病理监测和治疗[56]。MXene具有类金属的局域表面等离子共振(localized surface plasmon resonance，LSPR)效应，表现出宽光谱强吸收和高光热转换效率。MXene中具有优异光热转换能力的材料能够作为有效PA成像造影剂。因此，包括Ti3C2、Nb2C、Ta4C3在内的MXene均已被报道用于PA成像。Zada等利用藻类提取物剥离并制备合成出具有强近红外吸收的V2C MXene[57]。体外和体内实验均表明V2C MXene具有较强的PA成像性能。此外，Shao等通过简单的“自上向下”法制备了直径约为5 nm的氮化钛(Ti2N)量子点(图6a)，其在NIR-I和NIR-II区具有非常高的光热转换效率，可作为一种良好的PA成像造影剂(图6b～6d)[58]。

图6 Ti2N的制备和光声成像应用[58]：(a)Ti2N量子点的制备示意图, 通过剥离获得单层Ti2N纳米片并进一步使用超声探头超声制得Ti2N量子点，(b)不同组织样品和Ti2N量子点分散液的NIR-I/II区PA信号曲线，(c)在808和1280 nm激光激发下，不同浓度Ti2N量子点溶液的PA成像照片，(d)1280 nm激光照射下注射Ti2N后小鼠肿瘤部位的PA成像照片Fig.6 The preparation and application of TiN QDs[58]: (a) schematic illustration of preparation of Ti2N QDs, Ti2N nanosheets were prepared by exfoliation method, and Ti2N QDs were obtained by probe ultrasonic method, (b) NIR-I/II PA signals of Ti2N QDs and other biological samples, (c) PA images of Ti2N QDs under the irradiation of 808 and 1280 nm laser, (d) PA images of tumor tissues after the injection of Ti2N QDs

荧光成像也是医学研究中应用最广泛的成像方式之一。与传统荧光素相比，2D医学材料及其相应的量子点具有理想的量子产率、高光稳定性和可调谐波长。已有报道表明，适当表面修饰的MXene量子点，如Ti3C2、[31]、Nb2C[59]和V2C[60]MXene量子点，能够进行细胞荧光成像。例如，Yang等剥离合成出了Nb2C MXene量子点(图7a)[59]。该量子点不仅具有出色的光稳定性和化学稳定性，而且成功实现了荧光成像。

CT成像是一种基于X射线的成像方式，借助于高电子密度造影剂(如碘和钡)，可以提供高分辨率的解剖图像，用于评估疾病鉴别、血管造影和灌注分析。Ta4C3MXene由于Ta的高原子序数(Z=73)、高X射线衰减能力和表面功能化能力，可作为一种良好的CT成像造影剂[61]。实验证实，Ta4C3MXene的造影能力显著强于临床用碘普罗胺(图7b和7c)[11]。Chen等开发出的W1.33Ci-MXene，由于高原子序数元素W的存在，其表现出良好的CT成像效果[62]。

MR成像因具有良好的空间分辨率、非电离和无创特性、深部组织穿透性，也是临床上最有用的诊断成像技术之一。常见的MXene不具备磁性元素，所以自身通常不能作为MR成像的造影剂。最近，Cao等报道了具有优良MR成像能力的V2C量子点，并将其包封在具有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)功能化的工程外泌体上[63]。所制备的纳米复合物可以靶向肿瘤组织并进入肿瘤细胞以实现MR成像(图7d)。此外，通过将MXene与其他磁性材料(如氧化锰、氧化铁等)复合，也能够赋予相应复合材料MR成像的功能。

图7 MXene材料的成像应用：(a) Nb2C MXene量子点用于金属离子检测和体内外荧光成像照片：Nb2C MXene量子点的光学和荧光照片(右上)，以及用于检测不同离子、细胞和动物荧光成像的图片(右下)[59]；(b) Ta4C3 MXene用于CT成像示意图，(c) 相同浓度下Ta4C3和碘普罗胺溶液的CT对比值[11]；(d) 注射V2C-TAT@Ex-RGD前后小鼠肿瘤的MR成像照片[63]Fig.7 Bioimaging application of MXene materials: (a) Nb2C MXene QDs applied for metal ion detection and fluorescence imaging in vitro and in vivo: photograph and fluorescent image of Nb2C MXene QDs (left), and the application of Nb2C MXene QDs for the detection of different ions (right-upper); the cell imaging and in vivo fluorescent imaging results (right-lower) [58]; (b) schematic illustration of Ta4C3 MXene for CT imaging, (c) CT contrast ability of of Ta4C3-SP and iopromide solutions at varied concentrations[11]; (d) MR images of tumor-bearing mice injected with V2C-TAT@Ex-RGD and the control group[63]

6.4 治疗

MXene材料的治疗应用广泛，无论是基于MXene自身性质还是构建MXene复合材料，MXene基医学材料已经实现多种治疗应用，包括药物递送、PTT、纳米动力学疗法和协同疗法。

利用载体进行药物输运是实现靶向递送和减少不良反应的策略之一。作为一种新型的2D生物材料，MXene在构建药物输送平台方面具有诸多优势：① 由于其独特的薄片结构，基于MXene的医学材料具有非常大的比表面积，能够为有效装载和输送治疗分子提供丰富的功能位点和储存空间。② 基于其理化性质和其它特性，将MXene与不同的成像和治疗模式结合可开发出智能药物输送平台，实现更高效的协同治疗[64]。例如，将Ti3C2MXene作为药物载体负载盐酸阿霉素(DOX)，能够实现pH依赖和NIR激光触发的按需药物释放，并与PTT联合，有效杀伤肿瘤细胞[65]。此外，修饰靶向分子(如靶向聚合物、活性多肽、抗体等)也能提高MXene的递送效率，从而强化治疗效果并降低副作用[66]。

同时，MXene较高的光热转换效率使之可广泛用于PTT。迄今为止，已经投入治疗应用的MXene材料包括Ti3C2[67]、Ti2C[39]、Ta4C3[11]、Nb2C[68]、Mo2C[7]和V2C[57]。值得注意的是，这些MXene不仅在NIR-Ⅰ区具有良好的光热效果，其突出的NIR-Ⅱ区光热转化效率也在许多研究中被报道。以Nb2C MXene为例，研究表明，其在808和1064 nm处的光热转换效率分别为36.4%和45.65%[68]。显然，基于其更高的NIR-II区光热效果，Nb2C MXene能实现更深的组织穿透和更强的光热肿瘤根除。

基于纳米材料的特性，通过外界刺激或化学反应在局部产生杀伤性物质的治疗方法也被称为纳米动力学疗法。Liu等发现，Ti3C2MXene在合适波长的光照射下能产生ROS，发挥光动力效果，这可能是由于Ti3C2纳米片表面的自由电子流动和MXene独特的电子结构[66]。实验证实了在808 nm激光照射下Ti3C2纳米片能产生丰富的ROS，并与自身的PTT发挥联合治疗功效。此外，MXene也已被用于其它纳米动力疗法，如化学动力疗法和声动力疗法。近期研究表明，Ti3C2MXene的氧缺陷增加可以促进超声引发的电子和空穴分离并抑制复合，表现出良好的声动力效果[69]。体内外实验结果表明，氧缺陷Ti3C2MXene可作为一种高效和安全的声敏剂实现光热/声动力协同疗效。

肿瘤的复杂性、多样性和异质性常造成单一治疗方法的失败。因此，基于MXene开发联合治疗平台已成为肿瘤治疗的常规策略，其中最常见的是基于PTT/化疗、PTT/纳米动力学或PTT联合多模式治疗。例如，在Nb2C MXene表面生长介孔氧化硅壳层(mesoporous silica, MS)，可以在孔洞中负载自由基引发剂(图8a)，实现光热触发的自由基释放[70]。在该过程中，自由基引发剂AIPH是一种热引发下能够产生烷基自由基的活性物质，因此在光照下Nb2C MXene能够发挥光热效果使肿瘤局部温度剧烈升高，诱导自由基的产生，进而协同杀伤肿瘤细胞(图8b)。重要的是，该反应过程不依赖肿瘤微环境的氧水平，即使在乏氧微环境下依然具有良好的光热-纳米动力协同疗效。基于该原理，Chen等开发了另一种基于Nb2C MXene的光触发纳米反应器，通过将一氧化氮(NO)供体分子S-亚硝基硫醇负载在Nb2C-MS中，在NIR-Ⅱ区光热刺激下生成NO，进而在胞内发生氧化和亚硝化应激导致线粒体和DNA功能障碍，从而达成PTT联合气体治疗杀死肿瘤细胞的效果[71]。

图8 介孔氧化硅包裹MXene的制备与应用[70]：(a) 介孔氧化硅包覆Nb2C MXene并负载自由基引发剂的制备示意图：在Nb2C MXene表面省行介孔氧化硅层并负载小分子2,2’-azobis[2-(2-imidazolin-2-yl)propane] dihydrochloride (AIPH)，(b) Nb2C MXene纳米平台用于NIR-II光热和自由基动力学联合治疗示意图Fig.8 Preparation and application of mesoporous silica-coated MXene[70]: (a) schematic diagram of preparation of mesoporous silica-coated Nb2C MXene loaded with radical iniator AIPH, (b) schematic illustration of the obtained Nb2C MXene-based nanoplatform for NIR-II photonic hyperthermia and combined radical nanodynamic therapy

6.5 诊疗一体化

目前，诸如Ti3C2、Ta4C3和Nb2C等具有代表性的MXene具备光热和PA成像造影的能力，已广泛用于癌症的诊疗一体化。将MXene与其他功能材料结合也能兼具影像诊断和治疗功能。Lin等首次在Ti3C2MXene表面生长MnOx，并在其表面修饰大豆磷脂(soybean phospholipid, SP)，得到了复合材料MnOx/Ti3C2-SP[72]。其中，MnOx可以响应肿瘤微环境，释放Mn离子，进行MR成像，因而该复合材料可以实现MR/PA双模态成像引导的PTT。将MnOx与Ta4C3MXene结合，由于Ta的高原子序数，则所得MXene复合材料具有CT/MR/PA三模态成像和PTT功能[61]。此外，用氧化铁纳米晶对MXene进行功能化，可以实现T2加权MR成像引导的肿瘤光热消融[9]。二价铁(Fe(II))离子通过静电吸附掺杂到Ti3C2MXene纳米片层中，能提高其电导率，使得Fe(II)-Ti3C2表现出比Ti3C2MXene更高的光热转换效率[73]。此外，Fe(II)离子不仅能赋予Fe(II)-Ti3C2催化治疗的效果，而且可用于MR成像，光热效应也能进一步增强催化疗效。由此可见，基于实际需求和合理的设计，MXene易于与其他功能材料结合，从而构建出性能优异的多功能诊疗平台，实现高效的影像诊断和协同治疗，这充分体现出MXene在功能整合上的优势。

6.6 其他疾病

除上述诊断和治疗功能外，MXene作为一类新兴的2D材料，在癌症以外的其他疾病治疗方面也具有独特功效。例如，MXene的仿生纳米酶催化能力可用于治疗炎症相关疾病，其独特的免疫调节和抗病毒功能在近年来也逐渐得到关注。

最近，Chen等发现V2C MXene是一种新型纳米酶，可以模拟6种天然酶的性能，包括过氧化物酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、巯基过氧化物酶、谷胱甘肽过氧化物酶和卤素过氧化物酶[74]。V2C MXene具有强大的抗氧化能力，不仅能有效帮助细胞抵御氧化应激带来的伤害，而且可以在不干扰内源性抗氧化状态的情况下重塑机体氧化还原稳态(图9a)。体内实验证明，V2C MXene能有效缓解ROS引发的炎症和神经退行性疾病，展现出良好的治疗效果[17]。此外，研究也表明，Ti3C2MXene的抗氧化能力主要是通过各种ROS与Ti3C2MXene之间发生氧化还原反应实现，在清除ROS的同时Ti3C2MXene也会发生降解。体外和体内实验结果均表明，Ti3C2-PVP纳米片能作为有效的抗氧化纳米平台，抑制氧化应激引起的炎症，实现急性肾损伤的有效治疗[75]。

此外，Rafieerad等首次报道了Ta4C3-MXene量子点的免疫调节功能，并将其用于治疗血管移植病变[76]。证据显示，Ta4C3MXene量子点易被抗原呈递内皮细胞摄取，并改变抗原呈递细胞的表面受体表达，以减少其对同种异体T淋巴细胞的激活，从而改善体内早期同种异体移植物血管病变的结构和细胞变化。最近，Unal等以SARS-CoV-2作为病毒模型，系统地研究了Ti3C2、Ta4C3、Mo2Ti2C3和Nb4C3MXene的抗病毒能力和免疫调节性能[77]。其中，Ti3C2和Mo2Ti2C3表现出明显的抗病毒活性。此外，免疫学实验表明，MXene具有优异的生物和免疫相容性，能抑制单核细胞分泌促炎细胞因子，在抗炎方面展现出良好的应用前景。

6.7 组织工程和再生医学

除独特的理化性质外，MXene具有出色的表面功能性、生物相容性、生物降解性、机械强度和可塑性，因此在组织工程和再生医学领域同样展现出巨大潜力[78]。2011年，MXene开始用于组织工程，Annunziata等成功在钛等离子喷涂植入物表面上涂覆TiN层，以改善牙科植入物的美感和力学性能[79]。Chen等最近报道了一种Ti3C2MXene复合3D打印生物活性玻璃支架，其中Ti3C2MXene能发挥光热疗效以实现体内骨肿瘤的清除。而整合的复合支架也能够促进新骨再生，达到骨肿瘤治疗和缺损修复的目的(图9b)。此外，生物支架还可与功能化的MXene结合，实现特定客体治疗分子(如NO)的释放，进一步增强骨肿瘤治疗和骨修复的效果(图9c和9d)[80]。

图9 V2C MXene纳米酶抗氧化应激示意图(a)[74]；Ti3C2 MXene整合3D打印生物活性玻璃支架的制备示意图(b)，复合支架用于体内骨肉瘤治疗(c)和骨缺损修复(d)的示意图[80]Fig.9 Schematic illustration of the usage of V2C MXene for scavenging intracellular ROS via simulating the anti-oxidant press mechanism (a)[74]; schematic diagram of the preparation of Ti3C2 MXene-integrated bioactive glasses scaffolds (b), the composite scaffolds for in vivo osteosarcoma therapy (c) and in vivo bone defect repair (d)[80]

MXene基医学材料可用于创面愈合。Mao等以Ti3C2MXene和再生细菌纤维素为原料，制备了出多功能水凝胶[46]。该复合水凝胶不仅具有良好的力学性能和柔韧性，Ti3C2MXene还赋予其优异的导电性。在电刺激作用下，细胞在凝胶上的增殖活性明显增强，加快伤口修复，证实了MXene在复合凝胶中的协同效应。2021年，Wang等揭示了Ti3C2MXene对神经元电活动的远程调制能力[81]。Ti3C2MXene可在亚细胞分辨率下以极低的脉冲入射能量对背根神经节神经元进行光热刺激，表明MXene有望实现从单细胞到组织工程的添加制造的电生理调节策略。

7 结 语

本文综述了二维MXene基医学材料在制备、功能、生物效应和医学应用方面的最新研究进展。在过去10年中，研究者们设计并开发了多种基于MXene的功能平台，可以实现疾病诊断和治疗的集成，尤其是癌症，为患者克服难治性疾病带来了新的策略和模式。通常，具有适用于不同组成、表面终端和尺寸的不同类型MXene具有适用于不同生物医学应用的独特特征。尽管MXene已经在医学领域展现出巨大的应用潜力，但与其他传统的得到系统研究的纳米材料相比，针对MXene的医工交叉研究仍处于初始阶段，特别是在临床转化方面仍面临诸多挑战。

首先，在制备方法上，可以探索更绿色安全的制备方法，特别是对表面化学和材料稳定性的控制，以及大规模制备方面，仍有待提升。其次，虽然理论预测的MXene种类繁多，但是成功制备且在医学领域应用的还相对较少，开发新型结构或组成的MXene纳米片并充分利用其独特理化性质，对丰富MXene医学材料家族意义重大。最后，MXene材料的生物安全性还需要更系统深入的研究，包括生物相容性(如遗传毒性、慢性毒性和致癌性)、生物降解性、循环、药代动力学、生物分布、免疫原性和稳态调节等，对于其临床转化尤为重要。

综上所述，尽管MXene材料在医学领域的应用前景光明，但基于上述挑战，开发各种MXene材料并创制相关生物医学产品、进而推进其临床应用的过程仍然非常漫长和曲折，需要来自各领域科学家的共同努力，以及医工交叉研究的不断深入。相信随着材料科学的不断进步，MXene基医学材料家族将在不久的将来更好地造福人类健康。