LncRNA 作为ceRNA 调控miRNA 在NSCLC 中的作用

在我国，肺癌的发病率、死亡率已跃居第1 位，成为导致肿瘤患者死亡的主要疾病

。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌总数的80%～85%，其病情发展迅速，转移速度快，复发率较高，很多患者发现时已发展至中晚期，预后差。早期接受治疗的NSCLC 患者复发率较高，且70%以上患者被发现时已是局部侵犯或远隔转移而无法手术

。因此治疗非小细胞肺癌已经成为临床治疗的难点，为提升患者的治疗效果和延长生存时间，探索新型治疗模式具有非常重要的临床意义。lncRNA一段长度超过200 bp 具有一定功能的非编码RNA，lncRNA 参与肿瘤过程并且通过多种模式，包括染色质重塑、转录调控、选择性剪接、miRNA 竞争性吸附、mRNA 稳定调控、调控蛋白质的翻译、降解、结构与功能

。miRNA 是一段编码少于20 bp 广泛存在于生物体内的非编码RNA 分子，在调控基因表达过程中起着重要作用，它们与DNA 转录出来的mRNA 中3'-UTR 相结合，从而导致mRNA 的翻译受到抑制

。近年来，竞争性内源性RNA（ceRNA）作为一种新兴的研究模式，在肿瘤发生机制及进展等方面扮演重要角色，尤其是在非小细胞肺癌的研究中。lncRNA 可以通过ceRNA 活性发挥miRNA 海绵作用，进而调节肿瘤的进程。本文主要就近年lncRNA 作为ceRNA 调控miRNA 机制在非小细胞肺癌中的研究进行综述，旨在阐明这种新的RNA 作用模式将导致对基因调控网络的新的认识，以期为肺癌的治疗提供新靶点、新途径。

4.3 双边合作是武术对外教材“走出去”的重要保障语言障碍造成了多年来武术对外教材“走出去”的主要问题，而丰富武术对外教材，冲破语言障碍，则需要更多的专业人士做出努力，两国间的双边合作也是必不可少的。东西方文化的交融需要双方国家共同做出努力，在教材内容的翻译工作中，中国人更加了解武术专业内容，而国外学者则能够更好地解决语言翻译问题，如此，双边的合作是促成武术对外教材标准化提升的关键因素。与此同时，文化的交融还需要持久地，潜移默化地发展，双边合作能够促成更多的两国合作，有效促进两国文化交流在潜移默化中发展。

1 lncRNA 作为ceRNA 调控miRNA 的机制

2011 年Salmena 首次提出了ceRNA 假说，即LncRNA 可以通过miRNA 中的反应元件（microRNAs response elements，MREs）与mRNA 竞争性结合miRNA 来调节下游基因的表达，该假说巩固了转录本并构成了一个调控RNA 网络，ceRNA 可以作为miRNA 的海绵，并在功能上阻止这些靶向转录的mRNA 被miRNA 降解

。lncRNA 通过竞争性结合miRNA 而起到竞争内源性RNA 的作用，作为海绵一样缓冲并抑制其下游相关基因的表达，从而发挥“miRNA-sponges”的功能

。因此，lncRNA 具有其独特而又多样的功能，使之成为天然的miRNA 海绵发挥ceRNA 作用，成为在抗肿瘤或促肿瘤过程中不可缺少的一员。

2 lncRNA 作为ceRNA 调控miRNA 促进非小细胞肺癌进展

2.1 lncRNA NORAD DNA 损伤激活的非编码RNA（non-coding RNA activated by DNA damage，NORAD）是一种特殊的非编码RNA，调节基因组稳定性，与其他lncRNAs 相比，NORAD 高度保守。NORAD 最初被认为是Chr20q11.23 的外显子编码转录本，在胰腺癌和骨肉瘤中被发现上调，因此它被确定为一种癌基因，并与各种癌症的不良预后相关

。NORAD 作为ceRNA，通过miRNA 调节不同癌症的下游机制。Wan Y 等

研究发现，NORAD 在非小细胞肺癌组织中高表达，在体内外均能促进非小细胞肺癌的生长和转移。与正常细胞相比，miR-520a-3p在肿瘤细胞中的表达显著降低。通过数据库筛选出miR-520a-3p 为NORAD 的靶基因，荧光素酶结果表明NORAD 通过靶向NORAD 基因的3'UTR 调节其表达。此外，野生型NORAD WT 可降低A549 细胞中miR-520-3p 的表达，而NORAD 敲除A549 细胞中上调miR-520-3p 的水平。该研究结果表明，lncRNA NORAD 可能与miR-520a-3p 结合，并且NORAD 可以作为ceRNA 来调节miR-520a-3p，从而影响PI3k/Akt/mTOR 信号通路，促进非小细胞肺癌的进展

。近年来，上皮间质转化（epithelial-mesenchymal tansition，EMT）成为包括肺癌在内的恶性肿瘤基础研究的热点，肿瘤细胞发生EMT 后侵袭性明显增强，更容易发生转移。研究表明

，EMT 过程中伴随着上皮细胞分子标志物E-钙粘蛋白（Ecadherin）的表达减少和间质细胞分子标记物N-钙粘蛋白（N-cadherin）的表达增加，肿瘤细胞向间充质细胞形态发生变化，能动性和侵袭能力显著增强，具有明显的间充质细胞的特性。Chen Z 等

研究发现，lncRNA NORAD 通过吸附miR-422a 在非小细胞肺癌中发挥促癌作用，NORAD 通过下调miR-422a 促进非小细胞肺癌发生EMT 过程，增加Ncadherin 的蛋白表达水平，并显著降低了E-cadherin 的表达水平，从而促进非小细胞肺癌的迁移与侵袭。

2.2 lncRNA DANCR 位于4 号染色体上的分化拮抗非蛋白编码RNA（differentiation antagonizing nonprotein coding RNA，DANCR）是一种有价值的肿瘤相关lncRNA，其表达失调见于多种恶性肿瘤，包括肝细胞癌

、乳腺癌

、结直肠癌

、胃癌

和肺癌

。DANCR 的异常表达已被证明可促进癌细胞的增殖、迁移和侵袭，其可能作为一种有用的疾病生物标志物或治疗癌症的靶点

。Huang YF 等

研究发现，DANCR 在体内和体外可显著增加非小细胞肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。根据ceRNA 假说，采用StarBase 和TargetScan 预测，miR-758-3p 被确定为DANCR 的下游，实时定量PCR 显示非小细胞肺癌细胞中miR-758-3p 的表达受DANCR 控制。此外，集落形成和侵袭实验表明DANCR/miR-758-3p 轴对非小细胞肺癌的发生有显著影响。综上所述，lncRNA DANCR 在非小细胞肺癌中作为肿瘤启动子发挥作用，它通过直接靶向肿瘤抑制因子miR-758-3p 促进细胞增殖、侵袭和迁移

。Bai Y 等

的研究发现，DANCR 可以吸附miR-138 以促进非小细胞肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，说明miR-138是DANCR 的抑制靶点。此外，该研究还显示，DANCR 通过竞争性结合miR-138 发挥Sry 相关高迁移率族盒4（Sry-related high-mobility group box 4，Sox4）基因的ceRNA 的作用，而miR-138 的过度表达或Sox4 的敲除并不能完全消除DANCR 过度表达增加的增殖、迁移和侵袭；荧光素酶和芯片分析的结果表明，转录因子Sox4 可以结合到DANCR 基因的启动子区域，激活其转录。因此推测DANCR 通过充当ceRNA 上调SOX4 的表达，而Sox4 可反向触发DANCR 转录，揭示了lncRNA DANCR 和Sox4之间的正反馈调节回路。

3.1 lncRNA MEG3 母源表达基因3（maternally expressed gene 3，MEG3）是位于染色体14q32.3 上的长链非编码RNA。研究发现，在多种癌症中起作用的lncRNA MEG3 在非小细胞肺癌中低表达并与不良预后有关

。Lv D 等

的研究表明，过表达的lncRNA MEG3 可抑制miR-21-5p 表达水平，MEG3通过充当miR-21-5p 海绵抑制H1299 细胞的迁移和侵袭，磷酸酶和张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）通过负性调节PI3K/AKT 信号通路发挥肿瘤抑制作用，其中PTEN 是miR-21-5p 的直接靶点，MEG3 过度表达导致PTEN 表达水平增加，miR-21-5p 可降低PTEN 表达水平，MEG3通过吸附miR-21-5p 来上调PTEN 的表达水平，随后减弱PI3K/AKT 信号通路，从而抑制非小细胞肺癌H1299 细胞的迁移和侵袭。肿瘤细胞的衰老是重要的抑癌机制

。Tao Y 等

研究了MEG3 在肿瘤细胞衰老过程中的作用及其通过与miR-16-5p 竞争结合调节编码退化样家族成员4（encoding vestigial like family member 4，VGLL4）表达的潜在分子机制。该研究采用依托泊苷构建肿瘤细胞衰老模型，检测lncRNA MEG3、miR-16-5p 和VGLL4 在衰老或非衰老细胞中的表达，双荧光素酶报告基因检测miR-16-5p、lncRNA MEG3 和VGLL4 的结合，使用蛋白质印迹检测衰老相关标志物（p21 和p16）的mRNA和蛋白质表达水平，结果显示与对照组相比，MEG3和VGLL4 在衰老细胞中的表达显著上调，MEG3 和VGLL4 的敲低降低了衰老程度以及p21 和p16 的表达，MEG3 通过竞争性结合抑制衰老A549 细胞中miR-16-5p 的表达，VGLL4 的表达受miR-16-5p 在衰老A549 细胞中的调控，MEG3 通过miR-16-5p/VGLL4 轴参与依托泊苷诱导的肿瘤细胞衰老进程。Wu JL 等

研究表明，lncRNA MEG3、乳腺癌1 号基因（Breast Cancer No.1 gene，BRCA1）在非小细胞肺癌组织和A549 细胞系中的表达显著低于正常组，lncRNA MEG3 和BRCA1 在A549 细胞系中的过表达导致肺癌细胞凋亡增加。双荧光素酶报告基因检测表明，MEG3 可以通过竞争性结合miR-7-5p 形成lncRNA MEG3/miR-7-5p/BRCA1 调控网络来调节BRCA1 的表达。总之，lncRNA MEG3 在非小细胞肺癌中显著下调，它可以通过与miR-7-5p 竞争性结合来调节BRCA1 的表达。

2.4 lncRNA XIST X 灭活特异性转录本（X inactivate-specific transcript，XIST）是在哺乳动物中发现的首批lncRNAs 之一，是雌性哺乳动物X 染色体转录沉默所必需的，在顺式染色体中包裹X 染色体，并在X 染色体失活（X chromosome inactivation，XCI）中发挥重要作用。最近的研究表明，XIST 在多种肿瘤中显著上调，XIST 基因敲除可下调增殖和侵袭相关蛋白，包括增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）、重组细胞周期蛋白D1（recombinant cyclin D1，CCND1）和基质金属肽酶9（matrix metallopeptidase 9，MMP9）

。Jiang Q 等

的研究发现，XIST 在非小细胞肺癌中升高，miR-142-5p 是XIST 的靶点，沉默miR-142-5p 可逆转非小细胞肺癌细胞中XIST 基因敲除介导的抗肿瘤功能，配对盒6（Paired box 6，PAX6）基因被证实是miR142-5p 的靶点，PAX6 的过度表达减弱了miR-142-5p 恢复对非小细胞肺癌细胞恶性表型的抑制作用，而且XIST 可通过在体内和体外吸附miR-142-5p 间接调节PAX6 的表达。因此，lncRNA XIST通过调节miR-1425p/PAX6 轴促使人非小细胞肺癌的细胞致瘤性。转化生长因子β（Transforming growth factorβ，TGF-β）介导的EMT 过程是肿瘤细胞迁移和侵袭的主要机制之一

。Li C 等

研究观察到转移性非小细胞肺癌组织中lncRNA-XIST 和锌指因子（ZEB2）的表达增加，敲除lncRNA-XIST可抑制ZEB2 的表达，还可抑制TGF-β 诱导的EMT和非小细胞肺癌细胞的迁移和侵袭。这些结果表明，lncRNA-XIST 对TGF-β 诱导的EMT 的作用可能在一定程度上依赖于ZEB2 的表达，生物信息学分析预测ZEB2 是miR-367 和miR-141 的靶点，荧光素酶报告基因分析在转染miR-367 或miR-141 的非小细胞肺癌细胞中评估的结果验证了该预测。Li C等

研究还发现，lncRNA-XIST 分别与miR-367 和miR-141 存在相互抑制，该结论支持lncRNA-XIST通过调节非小细胞肺癌细胞中的miR-367/miR-141-ZEB2 轴在EMT 诱导中的作用。

3 lncRNA 作为ceRNA 调控miRNA 抑制非小细胞肺癌进展

2.3 lncRNA SNHG6 小核仁RNA 宿主基因6（Small nucleolar RNA host gene 6，SNHG6）是人类5’TOP家族的管家基因，SNHG6 位于染色体8q13 上，SNHG6 通过一些癌细胞（如肝细胞和结直肠癌细胞）的细胞质和核RNA 部分优先定位于细胞质中

。根据最近的研究，与相应的非癌组织以及不同的癌细胞系相比，SNHG6 在癌组织中过度表达，SNHG6 上调与患者的晚期肿瘤进展和短期生存有关

。Li K 等

研究发现SNHG6 的表达增加与病理分期和淋巴结浸润有关，并作为非小细胞肺癌患者肿瘤复发的独立预后因素；沉默SNHG6 的表达可抑制细胞生长和侵袭，SNHG6 还可以与miR-101-3p 结合并负调节miR-101-3p 的表达；因此，SNHG6 可能作为miR-101-3p 的海绵来调节染色质Y 样（Chromodomain Y-like，CDYL）基因的表达，进而促进非小细胞肺癌细胞生长。在Dong Z 等

的研究中表明，SNHG6 显著促进非小细胞肺癌细胞的增殖并抑制其凋亡，其中SNHG6、重塑和间隔因子1（remodeling and spacing factor 1，RSF1）基因的表达上调，而在非小细胞肺癌肿瘤和细胞中miR-490-3p的表达下调，miR-490-3p 表达与SNHG6 或RSF1表达呈负相关。随后的荧光素酶报告分析验证了miR-490-3p 与SNHG6 或RSF1 之间的相互作用。更重要的是，SNHG6 基因敲除减缓了细胞生长，然而miR-490-3p 抑制剂取消了SNHG6 沉默诱导的对生存能力的抑制和对凋亡的促进。而RSF1 恢复了SNHG6 沉默介导的增殖抑制和凋亡加速。体内实验表明，SNHG6 基因敲除通过抑制RSF1 促进细胞凋亡来抑制肿瘤生长。

Structure and quasi-balanced feature analyses of the mesoscale vortex during a flash-flood-producing

3.2 lncRNA GAS5 生长停滞特异性转录本5（Growth arrest-specific transcript 5，GAS5）最早从NIH3T3 细胞中分离出来，位于染色体1q25，长度约630 nt，GAS5 通过促进多种细胞的生长阻滞和凋亡而发挥抑癌作用

。研究发现

，它通过抑制糖皮质激素介导的几种应答基因的诱导，在细胞中积聚并使细胞对凋亡敏感。除了调节多种癌细胞的增殖、侵袭和转移外，GAS5 下调也被认为是癌症化疗耐药的主要调节因子

。Chen L 等

的研究检测了3个可能是GAS5 靶点的miRNA 的表达，发现lncRNA GAS5 照射A549 细胞后，只有miR-21 受到影响，结果表明，虽然GAS5 过表达在正常情况下可以下调miR-21 的水平，但在电离辐射（ionizing radiation，IR）时这种抑制作用明显增强，表明GAS5 与miR-21 之间的相互作用可能是一种IR 特异性反应。PTEN 是PI3K/Akt 信号通路的抑制剂，PTEN/Akt轴是IR 诱导细胞凋亡的关键调控通路。该研究还发现miR-21 在PTEN 3'UTR 上有潜在的结合位点，GAS5 过表达或抑制miR-21 可使PTEN 水平升高，Akt 磷酸化水平降低，尤其是在IR 过程中，这说明lncRNA GAS5 通过竞争内源性调节miR-21，进而靶向到PTEN/Akt 通路，增强了A549 细胞的放射敏感性。该研究揭示了lncRNA GAS5 与非小细胞肺癌明显的放射敏感性相关，在临床放射治疗中作为放射增敏剂或放射敏感性指标有很大的潜力。磷酸赖氨酸磷酸组氨酸无机焦磷酸磷酸酶（phospholysinephosphohistidine inorganic pyrophosphate phosphatase，LHPP）可能会降低非小细胞肺癌的耐药能力，LHPP 首次从猪脑组织中分离出来，可抑制人肝癌和宫颈癌

。Yang X 等

的研究证实，GAS5 在非小细胞肺癌组织和顺铂（DDP）耐药非小细胞肺癌细胞系中表达减少，且GAS5 表达增加与非小细胞肺癌患者的临床病理特征呈负相关，GAS5 通过抑制EMT 进展来抑制顺铂耐药非小细胞肺癌细胞的转移，GAS5 在体内抑制非小细胞肺癌/DDP 肿瘤的生长，GAS5 作为miR-217 的ceRNA 提高了顺铂耐药非小细胞肺癌细胞系中LHPP 的表达水平，从而抑制非小细胞肺癌顺铂耐药、转移和EMT 进展。

(6)从试验成果可知，南夹江实施裁弯后老河道淤积呈先快后慢、逐步趋稳的态势，随着上游来沙量的减少，老河道淤积有可能进一步减缓，老河道作为泄洪通道和水生态重要生境的功能将长期存在[18]。裁弯后老河道建闸既有利于防洪，又保持了老河道与长江的联通，建闸后老河道的水位、流速、河道淤积等与不建闸相比，变化不大。

4 总结

ceRNA 介导的基因之间相互调控是一种新兴的研究领域，使人们对疾病尤其是肿瘤的探索中有了全新的认识。随着生物信息学分析技术的高速发展，lncRNA 作为ceRNA 调控miRNA 在非小细胞肺癌中的机制研究得到深入，未来会有更多种lncRNA与miRNA 被筛选出来，彼此形成ceRNA 调节网络，共同参与到肺癌的发病机制、诊断，为肺癌的诊断治疗提供新方法。

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