上皮性卵巢癌中T 淋巴细胞的浸润特征

卵巢癌（ovarian cancer）是最致命的妇科恶性肿瘤

，晚期卵巢癌患者的常规治疗手段包括肿瘤细胞减灭术和化学疗法，但仍有70%的晚期患者最终会复发并产生化学耐药性

，这使得免疫疗法在卵巢癌中特别有吸引力，具有强烈免疫应答的卵巢癌患者往往有更高的生存率

。既往已经证明了肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）与化疗疗效和患者预后有关

，TIL 被认为是抗肿瘤免疫效应的反映。为此，本文就肿瘤浸润T 淋巴细胞的分布特征作一综述，以期为临床治疗上皮性卵巢癌提供帮助。

莫言创作以其独特的风格在新时期文学史上占有重要地位，无论在内容方面还是形式方面，莫言小说创作都进行了大胆的探索和创新。一直以来，不少学者认为莫言作品具有狂欢化的叙事特点。从狂欢化理论的形成及其特质来看，莫言小说的狂欢化叙事并不是对狂欢化理论的简单模仿，而是体现了高密东北乡民间社会和民间文化的独特魅力。与欧洲狂欢文化的渊源不同，莫言小说的狂欢化叙事没有狂欢节庆仪式的喜庆气氛和广场效应，而更多地表现了民间底层社会的人生苦难和悲情诉说。

1 肿瘤浸润T 淋巴细胞

TIL 包括从脉管系统迁移到肿瘤中的T 细胞、B细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等类型

，其中T 淋巴细胞是肿瘤免疫过程中的主要效应细胞。CD3 抗原通常在T 淋巴细胞上表达，是T 淋巴细胞的抗原标志物，主要分为CD3

CD8

T 淋巴细胞和CD3

CD4

T 淋巴细胞（辅助性T 细胞），还有一些表达CD29 和CD45RO 的记忆T 细胞。辅助性T细胞亚群种类较多，根据抗原及功能不同分为辅助T 细胞1（Th1）、辅助T 细胞2（Th2）、辅助T 细胞17（Th17）、滤泡辅助性T 细胞（Tfh）。不同T 淋巴细胞亚群在免疫防御中起着不同的作用。据报道

，CD8

T 淋巴细胞与预后良好相关，Treg 细胞与预后差有关，但具体的免疫效应还要考虑到免疫细胞的浸润特征，即类型、位置、数量、细胞比值等因素。

文件COMSAR 15-3-4提及将舒拉亚(Thuraya)卫星系统列为未来GMDSS的区域性服务卫星。Thuraya系统具有覆盖全球2/3的能力，其所能提供的数据通信速度较低，并不能完全满足E-Navigation战略对通信的需求。但Thuraya系统的语音通话费用较低，按呼叫区域划分资费标准，最低可低于1美元/min。

2 T 淋巴细胞的浸润特征

在卵巢癌组织中，CD3

T 细胞最多，CD8

T 细胞次之

。研究表明

，卵巢癌组织中的CD8

、CD4

T 细胞比良性组织少；但Treg、Th17 细胞亚群数量及Treg/Th17 比值显著高于良性组织

，癌组织中Treg/Th17 比值升高可能是导致肿瘤增殖与迁移的因素。就浸润位置而言，肿瘤间质内的CD4

、CD8

T 细胞数量和CD4

/CD8

比值均显著高于癌巢

。间质中高密度的CD8

T 细胞可能与5 年生存率的改善有关，而癌巢中高密度的CD4

T 细胞往往预示化疗效果差

，CD4

/CD8

比值侧面反映了机体抗肿瘤免疫的总体水平，也许可以作为患者预后的一个指标。

3 T 淋巴细胞浸润特征与临床病理特征的关系

3.1 与病理类型的关系 上皮性癌卵巢癌可分为浆液性腺癌、粘液性腺癌、子宫内膜腺癌、透明细胞癌等主要亚型。国内外研究发现

，不同病理类型的TIL 存在一定差异。子宫内膜样腺癌间质内的TIL多于高级别浆液性腺癌，而癌巢内的TIL 数量没有差别

。浆液性腺癌间质内的CD4

、CD8

T 细胞和癌巢内的CD4

T 细胞数量明显多于粘液性腺癌

。以往已证明卵巢癌患者预后与病理类型有关

，这是否与T 淋巴细胞的浸润差异有联系还有待进一步研究。

3.3 与临床分期的关系 多项研究表明

，晚期患者肿瘤组织中的CD8

T 细胞明显多于早期患者；而CD4

T 细胞及Th17、Treg 细胞亚群在早、晚期患者中无明显差别。就免疫细胞比值而言，晚期患者癌巢内的CD4

/CD8

、CD8

/FoxP3

比值均低于早期患 者

，Treg/Th17 比值高低则与分期无关

。Leffers N 等

的研究显示，晚期患者中高比例的CD8

T 细胞、记忆T 细胞和Treg 细胞与疾病特异性存活率增加有关，此外，晚期患者癌巢内高CD4

/CD8

比值、CD8

/FoxP3

比值同样是患者预后的保护因素

。

3.4 与复发转移的关系 与原发卵巢癌组织相比，网膜转移组织中的CD3

、CD8

细胞更少，CD4

细胞数量则没有差异

，但有研究认为CD8

，CD45R0

和Treg 细胞在两者间没有差异

。值得注意的是，无论是原发癌组织还是网膜转移组织，高比例的Treg 细胞和记忆T 细胞均与疾病特异性生存期改善有关。卵巢癌患者复发前后的TIL 也存在一定的联系，具体而言，绝大多数具有高密度TIL 的患者在复发后依旧具有高密度的TIL，TIL 密度低的患者复发后TIL 也会出现一定程度的上升

。Stansk M 等

研究认为复发组织中的CD4

T 细胞往往增多，而CD8

、CD3

T 细胞无明显变化。另外，与淋巴结外复发卵巢癌患者相比，孤立淋巴结复发患者有更高密度的CD3

、CD8

T 细胞浸润，且有更长的总体生存期

，这表明CD8

T 细胞可能参与了抗肿瘤免疫，导致孤立淋巴结复发患者病情进展更加缓慢。

3.2 与分化程度的关系 上皮性卵巢癌以高级别浆液性腺癌居多，这类患者预后往往很差

。低分化癌组织中的CD3

、CD8

T 细胞多于高、中分化组，而CD4

T 细胞的浸润数量与分化级别无关

。胡喜珍等

利用免疫组织化学法对68 例浆液性腺癌患者中的TIL 进行观察，发现高-中分化组癌巢及间质内的CD4

/CD8

比值及癌巢内CD8

/FoxP3

比值均高于低分化组，说明高分化患者体内的免疫平衡整体倾向于抗肿瘤效应，这类患者对免疫治疗可能更加敏感，但这一猜测可能还需要进一步验证。

(1) 对各足尺寸梁柱节点进行拟静力试验，通过试验描述节点试验破坏过程及破坏形态，绘制节点的滞回曲线，分析其节点延性、强度与刚度退化、耗能能力、破坏特征及机理，判断节点的抗震性能优劣。

3.5 与新辅助化疗的关系 有研究表明

，新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）可以会改变局部免疫状态，通过刺激或抑制宿主的TIL 来调节治疗效果。Mesnage SJL 等

报道称Treg 细胞在癌组织和癌旁组织中的浸润水平明显低于新辅助化疗前，CD8

T 细胞在NACT 前后变化不大。也有研究者认为NACT 后CD8

、CD4

T 细胞的浸润密度增加，Treg 细胞在NACT 前后无明显变化

。Böhm S等

对54 例高级别浆液性卵巢癌患者进行研究，结果显示NACT 前后CD8

、CD4

T 细胞及记忆T 细胞无显著差异，但在化疗效果好的患者中Treg 细胞明显减少，这表明新辅助化疗可以改变肿瘤免疫微环境，在新辅助化疗后，根据肿瘤的免疫状况，结合适当的维持免疫疗法，可能是一种改善晚期卵巢癌患者预后的方法。

3.6 与基因突变的关系 错配修复（mismatch repair，MMR）基因在维持遗传保真度中起重要作用，MMR缺陷型卵巢癌是一个独特的分子亚组

。研究表明

，与正常的卵巢癌患者相比，MMR 缺陷型卵巢癌患者有更多的CD3

、CD8

T 细胞以及更长的无进展生存期，这类患者可能是抗PD-1/PD-L1 治疗的理想人选。虽然子宫内膜样腺癌中MMR 缺陷更为常见，但Aysa A 等

研究认为，这类患者的TIL 与MMR 基因不存在联系。此外，大约50%的高级别浆液性腺癌在同源重组（homologous recombination，HR）DNA修复途径中具有遗传和表观遗传学改变，最常见于BRCA1 和BRCA2 基因

。与无HR 基因改变的患者相比，BRCA1/2 突变患者CD3

、CD8

T 细胞显著增加，且CD3

T 细胞与PD-1

细胞在数量上呈正相关

，CD3

T 细胞也许可以作为PD-1 的替代标志物，但这需要进一步研究来确定TIL 的数量是否可以预测抗PD-1 或抗PD-L1 治疗的效果

。

4 总结

在不同临床病理特征的卵巢癌中，TIL 的分布不同，且对患者的预后有一定的影响。但T 淋巴细胞的浸润差异除了与各种临床病理因素有关外，还与检测方式的差异、样本量大小有关，为了更好地研究T 淋巴细胞的浸润，应建立统一规范的检测标准，加大样本量，减少患者异质性的干扰。另外，目前的研究者多专注于TIL 与患者预后的关系，但并未在具体免疫机制上做深入研究，这也是未来努力的方向。

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