肝星状细胞在肝细胞癌发展中的作用

肝癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率位列第六，死亡率位列第二

。在我国，每年新确诊的肝癌病例数约466,100例，死亡的肝癌病例数约422,100例，发病率位列全国第四，死亡率位列全国第三

。统计数据显示，中国肝癌患者的5年生存率仅为12.1%

。因此，肝癌是严重威胁我国国民健康的恶性肿瘤，揭示其发病机制及研发其相关药物对攻克肝癌具有深远的意义。

肝癌最多发的形式为肝细胞癌(HCC)，约占肝癌总病例的90%。90%左右的HCC患者发生在慢性肝炎、肝硬化的背景下，长期饮酒、肥胖相关的非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染等危险因素会导致肝脏的慢性炎症，与肝癌发生息息相关

。肝脏慢性炎症刺激肝星状细胞(HSC)活化，活化的肝星状细胞(aHSC)通过肝肿瘤微环境(TME)中的旁分泌串扰和基质细胞蛋白驱动HCC进展

。针对HSC活化或对HSC相关的分子及通路进行干预可在一定程度上治疗HCC。本综述将对HSC在HCC发生、发展中的具体作用机制进行总结和讨论，并探讨在HCC治疗中与HSC相关的药物。

按照石油装备企业在现代经济建设发展中的绩效管理控制因素实施来看，石油装备企业建设管理中的绩效管理考核体系构建还存在着很多的缺陷，由于这些缺陷性的存在制约了石油装备企业的绩效管理。要想提升整体的石油装备企业绩效管理就应该在绩效管理工作的开展中，将其绩效管理工作的开展和HU绩效管理考核内生性需求结合在一起，这样才能在二者的结合过程中，及时按照绩效管理因素的控制将对应的绩效管理工作实践好。因此，在这种背景下，按照HU绩效考核内生性方法的应用，将其考核中的管理因素归纳为以下几点：一是基数管理；二是平均管理；三是超额管理；四是漏报管理；五是多报管理。

戊戌维新至辛亥革命期间，变法维新的斗士谭嗣同在其《仁学》中说：“吾贵知，不贵行也。知者，灵魂之事也；行者，体魄之事也。”此处谭嗣同重点强调了“知”。但此后这一思想被更为激进的资产阶级革命派所驳斥，资产阶级革命派认为社会变革不能等待开民智完成之后才去进行。他们驳斥了维新派民智未开不能行革命的观点，在“知行之辩”上强调“行”。章太炎说：“人心之智慧，自竞争而后发生，今日之民智，不必恃他事以开之，而但恃革命以开之……公理之未明，即以革命明之；旧俗之俱在，即以革命去之。”[4]认为通过“行”可以由“不知”转化为“知”。

1 TME

当肝脏受到炎症刺激后，导致HSC活化，aHSC作为一种基质细胞，在促进肝纤维化发生的同时，也通过肝TME促进了肝癌的发展。肝TME由细胞成分及非细胞成分共同组成。肝TME的细胞成分包括aHSC、肿瘤相关的巨噬细胞、血管内皮细胞、免疫细胞等；肝TME的非细胞成分包括蛋白水解酶、抑制剂、生长因子以及细胞外基质(ECM)蛋白等成分

。TME中的基质细胞通过逃避生长抑制、抑制细胞死亡过程、赋予细胞持续增殖能力，同时通过诱导血管的生成、抑制免疫，在癌症的进展中发挥重要作用

。

2 HSC及其活化

3.3 HSC促进HCC的EMT过程 EMT是指上皮细胞功能向间充质细胞功能转换的一个过程，在肿瘤浸润转移中有重要作用。aHSC分泌大量的MMPs，各种MMP的积累在导致ECM崩解的同时还能够显著促进EMT过程以促进HCC发展

。另有研究发现，ECM刚度会影响HCC的EMT：整联蛋白介导的S100A11膜易位、eIF4E磷酸化和TGFβ1自分泌的增加均可上调Snail表达，进而促进EMT过程

。aHSC还可以通过分泌I型胶原触发肝癌细胞进行EMT转移，进一步促进肝癌进展

。肝细胞生长因子/c-间质-上皮转化受体(HGF/c-Met)轴通过激活多个下游信号通路促进HCC的发生、增殖、侵袭和转移

。有研究发现，aHSC可以通过HGF/c-Met信号传导促进不完全热消融后残留HCC细胞从自噬存活到增殖的进程

。aHSC分泌的HGF还刺激STMN1的产生，STMN1作为HCC的重要致病基因，可以通过HGF/Met信号通路介导HCC的进展

。

aHSC是肝病中趋化因子基质细胞衍生因子1(SDF-1)/CXCL12的主要来源。SDF-1可以通过促进肿瘤生长，血管生成和HCC转移而影响HCC的发生。而CXCL12可以激活HCC不良预后的生物标志物CXCR4

。有研究通过敲除LX-2中的Atg7基因以降低生长分化因子15(GDF15)，从而使LX-2细胞失去了促肿瘤作用，证明了aHSC以自噬依赖方式产生的GDF15与肿瘤的进展有关

。GDF15除了通过促进癌细胞的活力、侵袭和迁移能力，还通过促进血管生成以加速HCC发展

。

TGF-β1与由TβRII和ALK5组成的TGF-β受体复合物结合，诱导下游SMAD蛋白(主要是SMAD2/3)磷酸化，磷酸化的SMADs与co-SMAD结合后进入细胞核，调节下游靶分子的转录及表达；TGF-β信号通路通过促进纤连蛋白和I型胶原的转录激活HSC

。Ⅰ型胶原蛋白是纤维化肝脏中一种主要的ECM蛋白，还可以通过盘状蛋白结构域受体2的特异性受体信号传导直接引起HSC活化

。新的研究观察到，在HSC激活过程中TGF-β和未折叠的蛋白反应信号通路紧密缠绕在一起，TGF-β以SMAD2/3-procollagenI依赖性方式诱导未折叠的蛋白反应传感肌醇需求酶1α的磷酸化，肌醇需求酶1α通过细胞凋亡信号激酶1和JNK的信号级联的激活介导TGF-β下游的HSC激活

。此外，PDGFRα通过调节细胞外信号调节激酶1和2(ERK1/2)，p38 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，雷帕霉素靶蛋白和激活黏着斑激酶等多种信号通路促进HSC的增殖和迁移

。在72例人体组织微阵列数据中显示，80%肝纤维化和肝硬化患者的肝病理样本有PDGFR-β的高表达，PDGF-B/PDGFR-β途径可促进HSC的转分化和过度增殖

。IL-1家族的新成员IL-33通过IL-33-ST2轴致使2型先天性淋巴细胞激活，进而产生IL-13，启动HSC的活化

。ECM硬度也会在一定程度上影响HSC的活化，有研究使用逐渐软化的水凝胶模拟肝纤维化消退，发现在软环境中aHSC数量与硬环境相比有所减少

。基质金属蛋白酶8(MMP-8)也可以通过ERK1/2依赖性途径激活HSC

。

3 HSC在HCC发生发展中的作用机制

aHSC促进肝脏向肝纤维化进展，除此之外，aHSC产生大量ECM，ECM的沉积不仅可以通过改变肝脏的机械特性，还可以通过ECM组件之间的串扰等多种机制影响HCC发展。aHSC也可以通过促进血管生成、促进上皮间质转化(EMT)、抑制肝脏免疫来促进HCC的发生与发展。这些生物过程在影响HCC的同时，还可以进一步激活HSC，形成正反馈，加速肿瘤的恶化。

关于唐史中张均、张垍孰死孰生，《旧唐书》《册府元龟》《新唐书》和《资治通鉴》有其各自的取材依据，在此作具体分析。

3.2 HSC促进HCC血管的生成 肝TME内的血管生成对于HCC的进展、转移和侵袭十分重要。aHSC表达包括血管生成素，IL-8，血管内皮生长因子(VEGF)和PDGF在内的多种细胞因子促进血管生成。有研究表明，aHSC可以通过分泌血管生成素-1来促进肝血管内皮细胞的生长以影响HCC的进展

。来源于aHSC的IL-8可以通过激活HCC细胞中STAT3信号通路促进HCC血管生成

。PDGF-β的过表达导致血小板内皮细胞粘附分子1、β-catenin以及VEGF的表达增加，这些因子可以促进HCC发展

。还有研究证明，aHSC通过上调Gli-1的表达诱导HCC的血管生成，并刺激活性氧(ROS)的产生增强HCC细胞侵袭能力

。结缔组织生长因子(CTGF)作为一种基质细胞蛋白，是血管重塑的关键调节因子

，CTGF表达增加与肝癌的临床病理恶性程度相关，而HSC的激活标志物α-SMA表达与CTGF表达呈正相关

。

知识可视化包括两个内容：知识可视化和知识可视化制作技术。通过对知识可视化过程的介绍，让学生了解到知识可视化是经过传播者对知识的解读，选择可视化形式，形成知识可视化。通过学习，学生知道了在知识可视化的形成中融入了传播者的主观因素，理解了网络世界与客观真实世界的不同。这个观念的形成对于正确地解读、判断网络信息至关重要。

正常肝脏中，静止的HSC约占所有常驻肝细胞的10%，介于肝窦内皮细胞和肝细胞之间，位于Disse的内皮下间隙

。静止的HSC在肝脏中的生理功能主要是参与维生素A的代谢和脂肪储存。然而，在持续的肝损伤过程中，HSC可以被包括转化生长因子-β(TGF-β)，炎性细胞因子(如白介素1，IL-1)，血小板衍生生长因子(PDGF)等在内的多种生长因子和细胞因子激活。静止的HSC被激活后，失去储存维生素A的脂滴，变为表达平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的肿瘤相关肌成纤维细胞(CAF)，CAF迁移到肝组织炎症部位并分泌细胞外基质、趋化因子和细胞因子等，为HCC的发生发展提供环境。

3.1 HSC产生的ECM促进HCC发展 ECM是细胞外分泌的大分子，如ECM蛋白(胶原蛋白)的复杂网络，其主要功能涉及细胞和组织的结构支架和生化支持。ECM组件与癌细胞和基质细胞相互作用，影响HCC发展。之前的研究发现层粘连蛋白5(Ln-5)是aHSC分泌的ECM成分之一，Ln-5通过α3β1和α6β4促进HCC细胞增殖

。在HSC条件培养基中，Ln-5还可以通过激活MEK/ERK通路促进HCC细胞的迁移

。ECM中另一种普遍成分光蛋白聚糖隶属Ⅱ类SLRP(富含亮氨酸的小蛋白聚糖)，光蛋白聚糖介导的促肿瘤作用涉及粘着斑激酶，MAPK和MMP-9

。aHSC除了分泌ECM蛋白，还分泌EMC降解酶MMP，正常比例的MMP和金属蛋白酶组织抑制剂是限制HCC侵略性的关键因素，大量MMP的累积会导致该比例失衡，促进HCC细胞的侵袭

。整联蛋白β3也是ECM的组件之一。可被IL-8激活的PI3K/Akt途径上调，促进HCC细胞的侵袭

。ECM的机械硬度也可以影响HCC的进展

，有研究证实在3D培养模型中，由ECM施加的张力改变可能会影响肝癌的形成过程

。

MET抑制剂克唑替尼：STMN1是重要的HCC致病基因，与HCC患者的血管浸润、较高的组织学等级、较高的临床等级和较短的生存时间密切相关，STMN1 能够通过触发HGF/MET 信号通路介导 HSC和HCC之间的复杂串扰。研究发现当HSC与HCC细胞共培养时，HSC分泌更多的HGF以刺激STMN1在HCC细胞中的表达，与此同时，HCC细胞中的STMN1上调也可以促进HSC的活化，从而使HSC转变为癌症相关的CAF来进一步促进HCC发展；MET抑制剂克唑替尼可以通过阻断MET通路以有效抑制这种HSC与HCC之间的串扰，减慢体内肿瘤的生长

。

4 与HSC相关的治疗HCC药物

二甲双胍：在一项Meta分析中发现，糖尿病合并肝癌的患者在使用二甲双胍控制糖尿病的同时，二甲双胍对肝癌也有防护抑制作用

。另一项研究发现，二甲双胍通过下调ERK/JNK介导的核因子κB依赖性途径对HCC细胞迁移和侵袭起着抑制作用，还可以增强HCC细胞对索拉菲尼的化学敏感性

。有实验通过模拟肝动脉化疗栓塞术，发现受损的HCC细胞会产生GDF15，GDF15通过ERK1/2和Smad3依赖性途径增强HSC的增殖和胶原合成，二甲双胍可以通过靶向JNK降低受损HCC细胞产生GDF15，从而导致胶原蛋白合成减少以及aHSC增殖

。这些结果表明二甲双胍在靶向JNK途径抑制HCC进展的同时，还可以减少HSC的活化，提示二甲双胍可能潜在地通过HSC减缓HCC的进程。

3.4 HSC抑制HCC患者的免疫 人体的HSC通过增强包括调节性T细胞(Tregs)和骨髓源的抑制细胞(MDSC)在内的免疫抑制细胞群，以及抑制T细胞反应以促进HCC进程。HSC通过COX2-PGE2-EP4信号通路诱导MDSC的聚集，MDSC通过分泌iNOS，Arg-1和IL-4Rα发挥免疫抑制作用

。还有研究发现，aHSC通过诱导单核内在性p38MAPK信号传导触发单核细胞MDSCs的积累，积累的单核细胞M-MDSCs与HCC侵袭增加有明显相关性

。HSC通过IL-6信号传导诱导MDSC，MDSC还可以通过产生抑制性酶以降低T细胞免疫力，从而促进HCC的发展

。新的研究发现，HSC通过补体C3促进T细胞凋亡并降低其增殖，抑制树突状细胞的成熟并诱导MDSC的扩增促进HCC进展

。HSC还可以通过增强Tregs以促进HCC的进展：HSC通过IDO诱导的AhR，激活天然Foxp3+Tregs的免疫抑制功能

。此外，HSC还可以通过B7-H1介导T细胞凋亡从而抑制T细胞反应

，以此促进HCC细胞的迁移和侵袭能力

。

4.1 西药 索拉非尼：HSC表达CXCL12，CXCL12通过激活CXCR4以促进HCC的进展，对CXCL12进行抑制，可提高HCC患者对索拉非尼的敏感性

。有研究进一步发现，索拉非尼和MEK抑制剂通过CXCR4靶向NPs联合递送预防aHSC中ERK的活化，并且在CCl

诱导的小鼠模型中具有抗纤维化作用，提示靶向HSC可能在一定程度上预防纤维化相关的HCC发生和发展，是一种非常有前途的治疗策略

。

4.2 中药相关提取物 白藜芦醇：抗氧化剂白藜芦醇是存在于浆果，花生，红葡萄酒及葡萄中的多酚化合物。有研究发现，白藜芦醇可以通过靶向Gli-1抑制HSC推进的HCC进程：HSC通过上调Gli-1的表达诱导HCC的血管生成以增加HCC转移，白藜芦醇通过下调Gli-1的表达抑制HSC刺激的血管生成，以此来抑制HCC的进展

。

姜黄素：姜黄素是从天南星科、姜科等植物根茎中提取的二酮类化合物。HSC可增加HCC的ROS产生，从而上调缺氧诱导因子1α表达以促进血管生成和EMT过程以促进HCC进展，而姜黄素可通过上调核因子E2相关因子2和谷胱甘肽以诱导ROS的清除，从而抑制缺氧诱导因子1α的稳定，进而抑制CTGF的表达，以此发挥其对HCC的防护作用；此外，姜黄素还可以通过抑制HSC分泌可溶性因子，例如IL-6，VEGF和SDF-1以达到抑制HCC的作用

。

丹酚酸B(SA-B)：丹酚酸B是丹参中的有效成分。SA-B不仅可以抗纤维化，还可通过调控HSC活化以及调控ECM的异常沉积抑制HCC的转移

。SA-B对HSC活化的调控可以体现在：肌细胞增强因子2受TGF-β1的刺激而激活，SA-B则可通过拮抗肌细胞增强因子2信号通路的激活从而抑制HSC的活化

；SA-B还可以通过增强成纤维细胞生长因子19-成纤维细胞生长因子受体4(FGF19/FGFR4)信号传导来阻止脂多糖诱导的HSC增殖和活化

。与此同时，FGF19-FGFR4的异常激活也是HCC的致癌驱动途径，靶向FGF19-FGFR4信号传导途径也是治疗HCC的有希望的靶标

。SA-B可能在通过FGF19-FGFR4途径抑制HSC活化的同时也抑制了HCC的进展。综上，SA-B可能潜在地通过抑制HSC来抑制HCC的进展。

1.1 一般资料 选取2015年6月至2017年12月在如皋市人民医院神经内科接受静脉溶栓治疗的高龄(年龄≥80岁)急性缺血性脑卒中患者40例，均符合《中国缺血性脑卒中诊治指南2014》脑梗死诊断标准[7]。纳入标准：(1)年龄≥80岁；(2)卒中发病至静脉溶栓时间≤3 h；(3)存在明显神经功能缺损；(4)CT排除脑出血。排除标准：存在静脉溶栓禁忌[7]。告知患者家属相关溶栓治疗的适应证、禁忌证及风险，签署相关知情同意书。本研究得到如皋市人民医院伦理委员会审核批准。

5 总结和展望

由于肿瘤发展过程的复杂性，很难在治疗上专注于一种途径，考虑肿瘤发展过程的细胞成分，例如aHSC，可能会是一种有效的方式。本综述阐述了HSC在HCC发展过程中的作用机制，并讨论了与HSC有关的治疗HCC药物，发现阻断HSC激活以治疗肝纤维化和肝硬化的药物，在HCC的治疗中的也是理想的抑制剂。这些靶向HSC治疗HCC的药物可以考虑与常规HCC治疗剂联合治疗，以通过抑制或逆转HSC的活化过程，从而提高抗癌疗效。但是靶向HSC治疗HCC的疗法尚不成熟，其有效性、可靠性需要更多的临床试验对其进行论证。

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