ADIPOQ G276T 与中国人群代谢综合征关系的Meta 分析

刘帅妹，李孟兰，林 宁，吴玉璘，2*

（1.江苏省卫生健康发展研究中心中心实验室；2.国家卫健委计划生育药具不良反应监测中心，江苏 南京 210036）

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是一组以肥胖、高血糖、血脂异常和高血压等聚集发病、严重影响机体健康的复杂代谢紊乱症候群[1]。MS 的发生和发展受遗传和环境的双重影响，且具有遗传易感性。据报道脂联素水平的降低会增加MS 的风险[2]，而脂联素由脂联素基因（adiponectin，ADIPOQ）编码，低脂联素水平受脂联素基因单核苷酸多态性影响。目前关于ADIPOQ G276T 基因多态性与中国人群代谢综合征的研究结果存在分歧，本研究采用meta 分析系统评价ADIPOQ G276T 基因多态性与中国人群代谢综合征的相关性，为临床提供参考。

1 材料与方法

1.1 文献纳入和排除标准文献纳入：①中国代谢综合征人群；②ADIPOQ G276T 与代谢综合征的病例对照研究；③研究ADIPOQ G276T 与代谢综合征两者的相关性；④同时提供代谢综合征与健康对照的基因型频数；⑤同一作者文献选择样本量较大的研究。文献排除：①资料提供不全；②Meta 分析、综述及单纯病例研究/报道等文献等。

1.2 文献检索检索数据库包括：“PubMed、EMBASE、Web of Science、WanFang、CNKI、CBM 和VIP”等。英文检索词：“Adiponectin”or/and“ADIPOQ G276T（rs1501299）”or/and“gene polymorphism”and“metabolic syndrome”；中文检索词：“脂联素基因”“rs1501299 基因多态性”和“代谢综合征”，2021 年11 月30 日为检索截止日期。

1.3 文献筛选由2 名研究者同时且独立的在上述中英文数据库中对文献进行检索。

1.4 文献资料提取参考PICOS[Participants（研究对象），Intervention（干预），Control（对照），Outcome（结局），Study design（研究设计）的缩写]要素事先设计好资料提取表，主要包括：纳入文献的第一作者、基因分型的方法、代谢综合征组和健康对照的样本数量、基因型分布情况以及发表时间等内容。对于不同意见，讨论或请其他研究者来决定。

1.5 文献质量评价根据总分在0 ～ 9 分的纽卡斯尔 - 渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表[3]进行质量评价。总分≥5 分为高质量文献，经统计显示本研究纳入文献均为高质量文献，＜5 分为低质量文献，本研究未见纳入。

1.6 统计学方法采用优势比（OR）及95%置信区间（95%CI）为效应统计量。本研究分别计算五种模型合并效应量：隐性比较模型TT vs.（GG+GT）、显性比较模型（GT+TT）vs. GG、等位基因模型T vs. G、杂合比较模型GT vs. GG 和纯合比较模型TT vs. GG，来评估中国人群代谢综合征的发生风险。若I2≥50%表明存在明显异质性，需要敏感度分析查找具体异质性来源。若删除其中一篇文献后，整体I2＜50%，说明该文献为异质性的来源之一。最后剔除对照组P＜0.05 的研究，观察剔除后总效应与剔除前总效应之间是否存在差异。利用Stata 软件行统计分析，当纳入研究统计学异质性Ph＜0.05 时，使用随机效应模型，反之则采用固定效应模型。本研究纳入文献大于10 篇，可采用Begg 漏斗图和Egger 线性回归法检验偏倚情况，P＜0.05 提示存在发表偏倚，研究结果受发表偏移的影响的可能性较大，反之认为不存在发表偏移。

2 结果

2.1 文献筛选结果文献检索共发现英文87 篇，中文720 篇，经过剔除不相关文献后还有英文7 篇，中文73篇，最后通过阅读题目和文章摘要及剔除重复文献，最终纳入文献20 篇，含英文4 篇，中文16 篇。病例组共5 705 例，对照组共6 413 例。

2.2 纳入文献基本特征及文献质量评价结果纳入的文献发表在2004～2021 年。基因分型的方法有聚合酶链式反应限制性内切酶长度多态性（PCR-RFLP）、TaqMan、连接酶检测反应技术（PCR-LDR）和聚合酶链式反应（PCR）共4 种。纳入文献的基本特征及质量评价得分，见表1。

表1 纳入文献的基本特征与NOS 得分

2.3 Meta 分析结果本研究共纳入相关研究20 篇，由于各研究之间存在明显统计学异质性（Ph＜0.050），故这5种遗传统计模型均采用随机效应模型进行分析。最终结果显示5 种模型总效应显示ADIPOQ rs1501299 与中国人群代谢综合征发生风险无相关性。根据不同基因分型方法进行的亚组分析结果也表明此多态性位点与代谢综合征发生风险无关，见表2。

表2 ADIPOQ G276T 基因多态性与中国人群代谢综合征的相关性

2.4 异质性分析ADIPOQ rs1501299 与中国人群代谢综合征相关性的异质性分析中5 种模型总的合并统计量的异质性分别为90.2%、83.9%、80.8%、84.1%和88.2%，可见I2均大于50%，说明存在明显异质性。通过不同基因分型方法进行异质性的来源分析。在杂合比较模型中通过逐篇删除纳入文献后异质性并无明显降低，说明异质性并不来源于某一篇文献。而在其他各模型中结果亦同杂合比较模型。

2.5 敏感度分析为了检测每个研究对整体荟萃分析的影响，依次剔除一个研究或偏离哈迪-温伯格（Hardy-Weinberg，HWE）法则的研究并观察Ph值和I2值变化的方法进行敏感度分析，来判断异质性的来源。首先剔除不符合HWE 检验的武海亮[9]、黄凤珍[10]和李奕平[21]等的研究，重新合并计算各模型效应量无明显改变。

2.6 发表偏移评估ADIPOQ rs1501299 这5 种基因遗传模型的漏斗图均基本对称，说明不存在发表偏倚，详见表3、图1。

图1 ADIPOQ G276T 基因多态性漏斗图（GT vs. GG）

表3 ADIPOQ G276T 基因多态性位点Egger 检验结果

3 讨论

研究报道肥胖、睡眠时间、运动不足、吸烟和饮酒等不良生活行为方式[24]以及压力[25]等因素均是MS 的高危因素，而MS 一定程度上增加患癌症的风险[26]。事实上，在与MS 相关的生活方式因素中，昼夜节律紊乱越来越常见，它通常会导致肠道菌群结构和功能的改变足以促进MS、炎症和癌症发生发展。随着人们生活方式、出行方式及饮食方式的改变，使得MS 诱因不断增多，造成代谢综合征的患病率普遍增加，目前它是世界范围内非传染性疾病的最大负担[26]。据估计，全球MS 患者至少占1/4 全球总人口[27]。近年来，我国MS 也成整体上升趋势，一项针对我国31 省份的统计发现MS 患病率高达33.9%，显示MS 已经影响了我国超4 亿成年人的身体健康[28]。MS 如果不及时治疗，通常会发展成对人类健康有重大危害的更严重的疾病，如2 型糖尿病、心血管疾病、脑卒中及非酒精性脂肪肝等。MS 具有较强的遗传倾向，是遗传因素和环境因素相互作用且发病机制较为复杂的疾病。ADIPOQ 在脂肪组织中合成，其具有抗细胞凋亡、调节胰岛素敏感度和抗炎等特性[29]，而ADIPOQ 基因多态性在MS 的发生发展中扮演重要角色。

本研究共纳入ADIPOQ G276T 基因多态性与中国人群代谢综合征的相关性研究20篇，包括代谢综合征组5 705例和健康对照组6 413 例。Meta 结果显示ADIPOQ G276T 基因多态性与中国人群代谢综合征无相关性，且根据基因分型的方法进行的亚组分析也显示两者无相关性。一项2013年GAO 等[30]纳入11 篇相关研究包含2 889 病例组和3 304对照组的Meta分析结果显示ADIPOQ G276T基因多态性与中国人群代谢综合征存在相关性，共与本研究结果存在分歧，分析原因可能是纳入文献的MS 人群与诊断标准不同，且本研究的纳入样本量相对较大。对于其他关于ADIPOQ多态性位点与中国人群代谢综合征的研究中发现T45G 会增加罹患MS 的风险[31-32]，而-11377C＞T 多态性位点同本研究的G276T 位点结果一致，均与MS 无相关性[32]。

采用等位基因、纯合比较、杂合比较、显性比较和隐性比较模型这5 种比较模型用于统计分析ADIPOQ G276T基因多态性与中国人群代谢综合征的关联性，由于这5 中模型之间存在明显异质性，故均使用随机比较模型。对于有明显异质性的比较模型，通过不同基因分型方法进行亚组分析来探寻异质性的来源。为了检测每个研究对整体meta分析的影响，依次剔除一个研究或偏离HWE 的研究并观察Ph值和I2值变化的方法进行敏感度分析。本研究首先剔除不符合HWE 检验的武海亮[9]、黄凤珍[10]和李奕平[21]等的研究，重新合并计算各模型效应量无明显改变。在杂合比较模型中通过逐篇删除纳入文献后异质性并无明显降低，说明异质性并不来源于某一篇文献。而在其他各模型中结果亦同杂合比较模型。

综上所述，ADIPOQ G276T 与中国人群代谢综合征之间无相关性，且各亚组分析中结果亦同。但本研究的局限性为：①样本量相对小且研究方法又相对多样，会对各亚组分析存在一定的影响；②未考虑脂联素水平和影响代谢综合征的其他相关因素；③未考虑各研究关于代谢综合征的诊断标准不同，纳入年龄段不同的影响；④仅分析了ADIPOQ G276T 与代谢综合征的关联，忽略了其他脂联素位点的多态性及脂联素不同多态性之间及与环境之间的关系等，结论可能存在偏差。未来需要更大、更专业的设计用于探索两者的关联性，为临床代谢综合征的诊断提供参考。