川崎病合理用药综合评价探索

孙华君 曾 娜 黄 敏

按照国家卫生健康委员会《关于开展药品使用监测和临床综合评价工作的通知》(国卫药政函〔2019〕80号)的工作部署，在国家卫生健康委员会卫生发展研究中心、国家药品与卫生技术综合评估中心的指导下，上海市儿童医院牵头建立了川崎病治疗药品综合临床评价协作组(简称综合评价协作组)[1]，围绕儿童川崎病治疗用药开展临床综合评价探索，促进药品回归临床价值。

川崎病即黏膜皮肤淋巴结综合征，是一种以全身血管炎为主要病变的急性发热、出疹性小儿疾病，可发生严重心血管并发症而导致心脏严重受损，给儿童健康造成较大负担[2-3]。川崎病误诊率高，患儿若不能在早期接受正确的治疗，易发生冠状动脉损伤，严重影响儿童健康及其未来生活质量。推广普及川崎病的诊疗规范，对提高儿童健康素质具有重要的社会意义[4]。

综合评价协作组成员包括多家儿童专科医院的临床医师、临床药师、信息工程师、统计学专家，讨论并制订了适宜的方法、工具及指标，以川崎病治疗用药相关文献、电子数据为基础，分析治疗方案的成效、用药安全、费用、适宜性等多维度指标；并针对我国儿童的川崎病治疗必需和急需的临床用药，围绕药物治疗方案，临床使用的安全性、有效性、经济性、适宜性、可及性进行综合价值评判。协作组成员在研究过程的评价方案制订、研究方法规范化培训的环节，也是完善临床准确治疗、规范化治疗的过程[5]。评价研究过程进一步促进了临床正确诊断、合理治疗、合理用药。

1 安全性评价

川崎病药物治疗方案及药品安全性的评价主要基于药品不良反应，以及与用药有关的不良事件等角度考虑。通过阅读、汇总文献，分析川崎病治疗的关键用药及合并疾病常用药品的不良事件，同时从临床电子记录中挖掘、汇总并分析不良事件，推断出治疗药物的安全性。

药品不良事件的来源首推各医疗机构电子病历中的事件记录，其各项信息较为完整。尽管各家医院信息系统建设水平不一，但电子病历系统数据正在不断被完善和规范。随着医疗信息的互联、互通，电子病历系统数据的获取与分析将更为便利和高效[6-7]。其次，国家药品不良反应监测中心监测报告的数据也是药品不良事件的有效来源。再次，通过检索医学期刊数据库，也可获取药品不良事件个案报道的数据。后两者均属于自愿报告数据，存在一定漏报、偏倚现象，也无法估计总体人群暴露量，但作为警戒信号一直发挥着重要作用。例如，医学期刊文献分析[8]显示，文献数据库自建库起，其文献中涉及儿童使用阿司匹林后发生不良反应的病例共40例，其中以阿司匹林诱发哮喘、消化道出血较多，行对症治疗后患儿均好转。然而，期刊文献中涉及该药不良反应的报告数量与临床实践体会存在差异，且均以单一药品为疑似药品；因此，需进一步关注临床联合治疗引起的不良事件发生率的变化[9]。

根据医院集中监测的药品不良反应的数据结果可以计算不良反应发生率。队列研究、病例对照研究中相关事件发生率的统计应该慎重，确保所有使用对象均被密切观察和监测。也应关注不同年龄段，尤其是低龄儿童，不良反应发生的特点对最终安全性评价结论的影响。

2 有效性评价

有效性评价是包括川崎病治疗在内的所有疾病治疗用药的临床综合评价的核心内容，是判断药品临床价值的基础。药品安全性及经济性评价须建立在治疗等效的基础上，然而在实践过程中，药物治疗有效性评价指标体系往往是变异度最大的部分。

虽然，川崎病的诊断和治疗已有专家共识推荐[2-3]，但是治疗过程中静脉注射免疫球蛋白、糖皮质激素和阿司匹林的用药时机仍存在争议，且不同医疗机构间治疗用药方案存在一定的差异。

基于上海市儿童医院电子病历的专病数据库“川崎病诊断治疗数据集” 经过多年建设，提供了较完备的临床诊疗真实数据。基于专病数据库病历数据建立的川崎病早期精确诊断数据模型，可根据患儿的年龄、临床关键症状、体征及检查结果等完成早期辅助诊断[10]，有效提高了疾病的临床诊断效能。

药物治疗有效性评价的理想数据为来源于临床诊疗记录的真实世界数据。在临床电子病历数据中，出院小结或病历首页“转归”中的数据是总体治疗结局的指标性数据；治疗过程中的病程等记录性描述及检验、检查结果可作为阶段结果、次要临床结局的指标性数据。川崎病诊断治疗数据集提供了规范化、结构化的数据，统一了临床电子病历数据利用过程中的数据挖掘算法，保护了隐私等数据安全，提高了数据利用效率，这为未来更多医疗机构的临床病例数据的综合应用提供了范式。

虽然也推荐期刊文献中的研究数据用以评估药物治疗有效性，但需要注意药品的剂型、规格、制剂工艺等存在差异，不宜简单以药品通用名称的群体数据证明某一具体厂家药品的性能。根据文献数据进行评价的前提是市场所有产品质量均符合一致性评价结果。若仅以文献数据为评估基准，难以反映药物的临床实际应用情况。

药物治疗有效性的评价指标与所治疗疾病和药品的性质密切相关。评价药物治疗有效性需要考虑时间因素，分析过程中需要明确某时间点或者某时间段内药物治疗的有效性问题。治疗方案不同或药物性质不同，虽殊途同归，但不同时间点临床有效性的表现可存在差异。不同药物治疗方案的临床有效率见图1。

图1 不同药物治疗方案的临床有效率示意图

虽然相关诊疗指南、专家共识等详细描述了川崎病药物治疗有效性的评价指标，但临床诊疗真实世界数据主要是由临床诊疗过程中基于诊断标准的指征、检验和检查结果等诸多指标(变量)组成。因此，在川崎病药物治疗有效性的评价维度体系的核心指标中，主要临床结局指标与次要临床结局指标(或过程结局指标)具有同等重要意义，两者评价结果互为补充。主要临床结局指标即治疗结局表述为“痊愈、好转、无改善”，是临床医师根据治疗过程中的次要临床结局指标即诊断、监测指标的时间变化的情况综合判断所得。

川崎病诊疗过程中监测的体温值、ESR、CRP、心电图判读结果、冠状动脉病变心脏超声检查结果等是一系列时间序列相关的客观值，结果判读具有一定的主观性，在不同医师、不同医疗机构之间存在差异。基于专病数据库建立的川崎病诊断数据模型辅助系统可以提高诊疗的同质化[10-11]。

治疗药物有效性评价也需要考虑药物以外因素的影响，譬如患儿基因多态性遗传背景的差异。对于川崎病治疗过程中出现的静脉注射免疫球蛋白治疗无应答现象，经研究[12]发现携带某些变异基因的患者对免疫球蛋白的治疗往往无反应。对这部分人群的及早识别有利于避免无效治疗的实施。

3 经济性评价

药物治疗的经济性评价必须基于安全性、有效性的前提，采用卫生经济学或药物经济学评价的基本方法，分析药品治疗方案的成本、效益等，衡量其临床使用的经济学价值。儿童群体药物治疗产生的效益评价难度较高，国内鲜见以成本效用法、成本效果法评价川崎病治疗药物经济性的报道。

药物治疗经济性评价的主要数据是来源于临床诊疗记录的真实世界数据。治疗成本尤其用药成本可直接基于医疗信息系统中的治疗医嘱数据进行分析，以评估川崎病治疗用药的费用负担。对多家儿童专科医院川崎病电子病历的药物治疗相关数据的分析研究[13]发现，川崎病一次住院治疗总费用平均相当于当年全国居民4.5～7.6个人均月可支配收入，对患儿家庭造成较重的经济负担；其中静脉注射免疫球蛋白费用约占药品总费用的80%，故及早发现治疗无应答现象，合理应用静脉注射免疫球蛋白对控制住院费用及提高资源使用效率具有重要意义。住院治疗总费用数据也反映出各家医院之间的治疗方案存在一些差异。

未来需要在川崎病治疗方案的成本(如间接成本)和效益(如直接效益、间接效益和无形效益)等方面进行进一步探索研究。

4 适宜性评价

适宜性是衡量治疗药物临床使用合理性的重要维度。药物使用适宜性主要考虑药物的类型及剂型选择与诊断相符性、联合用药合理性等，以及给药方案合理性等。

适宜性评价数据的来源主要为临床诊疗记录的真实世界数据，也依赖于期刊文献等数据。当然该评价维度的指标值也常用问卷调查及专家意见法获得一手数据供定量分析，但调查对象及咨询专家数量的选择和分组需要符合统计学原理，以免产生选择性偏倚。

川崎病多发生于年龄≤4岁的幼儿。该年龄段儿童适宜剂型以液体、半固体为宜。治疗过程中不同年龄段儿童每次用药剂量变化较大，用药剂型应当适于剂量调整和准确给药。口服阿司匹林剂型建议首选泡腾颗粒和分散片，不推荐可在市场上购买的泡腾片，以免发生泡腾片误服情况。已有多起儿童误服泡腾片引起意外事故的报道。

5 展 望

在以药品临床价值为导向的药品临床综合评价的探索和实践中，建立标准化、规范化、同质化的综合评价工作质量控制体系是关键，而高质量数据体系的建设则是重中之重的基础工程。数据的准确度、完整度决定了评价结论的可靠度。

儿童群体药物治疗的特殊性决定了与其相关的真实世界数据研究的重要性。源自临床电子病历记录的真实世界数据通常存在不足，如数据标准不一、多源异构等；因此，需从研究设计、数据治理及统计分析等各个方面进行规范化设计。基于电子病历的专病数据库，如“川崎病诊断治疗数据集”等的建设探索，解决了医疗机构之间数据异构等问题，为今后多方位研究提供了完备的临床诊疗真实数据。目前，虽然基于真实世界数据开展了治疗川崎病的多方面研究，如针对静脉注射免疫球蛋白、糖皮质激素和阿司匹林这3类药物的综合评价，但仍以观察性研究、回顾性研究居多，队列研究和前瞻性队列研究尚需多方努力来进行。临床治疗记录的真实世界数据需要完整应用，尤其在住院治疗过程中都是多药联合应用数据，单一药物治疗很少，不论观察研究抑或随机对照研究，评价过程中目标药物以外的其他治疗的效应对临床综合评价结果的影响需予以关注。

川崎病药物治疗的评价包括安全性、有效性、经济性、适宜性、可及性及药物政策评价维度。具体实施过程中应针对具体目标问题，选择确定具体纳入评价的维度，在各维度内确定相应的测量和评价的指标。评价指标组成与测量方法的确立主要依靠专家意见法，故专家组成员组成合理才能保证评价结果、结论的准确性，以及与临床应用实践的一致性。

综合评价协作组由多学科专家组成，在讨论指标体系并逐步达成共识的过程中，普及了科学思维，推动了将规范化科研思路融入日常诊疗工作中。诊疗过程可产生更高质量的临床数据，推进了合理用药、合理治疗的临床实践。