中医领域内关于孤独症谱系障碍的研究现状及未来趋势分析-基于CiteSpace和VOSviewer的可视化分析＊

薛雅若，李建兵，2，安子萌，李彦彩，2，隋宇航，茅若兰，陈 栋，2＊＊， 鲍 超，2＊＊

（1. 南京中医药大学附属医院 南京 210004；2. 江苏省中医院 南京 210004；3. 天津中医药大学第一附属医院 天津 300193）

孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD），又称“自闭症”“童年孤独症”，是一种起病于孩童时期的广泛性发育障碍，主要症状表现为沟通障碍、兴趣狭窄、刻板动作等[1]，这类患儿常常伴有不同程度的智力障碍、情绪障碍、感知觉障碍以及胃肠道症状[2]。一项2018 年的荟萃分析显示，中国的ASD 患儿发病率约为2.65‰，且正呈现逐年上升趋势[3]。有研究称，在我国≤6 岁残疾儿童致残原因中，ASD 占首位[4]，而约20%-30%的ASD 患儿会有已获得技能的丧失或倒退[5]，这种现象称为发育倒退（Developmental Regression，DR），这类患儿不仅会出现更多的功能障碍，且更易诱发癫痫[6]，这对于患儿本身和家庭而言，都是不小的负担。

针对ASD 的核心症状，目前医学界尚未找到可治疗的特效药物[7]，西医治疗以常规康复为主。导师鲍超教授师承全国名老中医吴旭教授，针刺治疗儿童精神类疾病二十余载，团队前期致力于探索针刺治疗ASD的有效方案[8][9]。

古籍中虽无ASD 的病名，但其相关症状可在古文中看到类似描述，宋代医家张涣有言：“心之声为言。若儿稍长，合语而迟语，由妊娠时其母因有惊怖，内动于儿脏，邪气乘于心，使心气不足，舌本无力，故语迟也。”现代医家基于此，认为该病病位在“心”，病机为“心气不足”。随着医学的发展，ASD 的确切病因仍尚未被揭示，但有关ASD 的机制研究、治疗经验等却从未停下过脚步。尽管目前中医领域内ASD 的文章仅300 多篇，但是其涉及的辩证思路、治疗方式等十分纷繁。CiteSpace 和VOSviewer 可以将某一领域内的热点可视化，通过知识图谱，将中医领域治疗ASD 的现有研究、发展方向与热点前沿展示在我们面前，让我们了解该领域的“前世今生”，也为为后续的学者梳理研究思路。

1 资料与方法

1.1 数据来源

检索数据库包括中国知网（CNKI）、万方数据库（WanFang）、维普数据库（CQVIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）。检索时间为：1997 年1 月-2021年11月。在文献分类中选择“中医学”、“中药学”、“中西医结合”。检索式为：(′自闭症′OR′孤独症谱系障碍′OR′孤独症′OR′孤独性障碍′OR′ASD′)AND(′小儿′ OR ′儿童′ OR ′婴儿′ OR ′幼儿′ OR ′患儿′ ) 。其中，中国知网共检出相关文献252篇，万方共检出相关文献324 篇，维普共检出相关文献127 篇，中国生物医学文献服务系统共检出相关文献337 篇，共计1040篇。

1.2 数据处理

使用NoteExpress 文献处理软件将四大数据库文献进行合并，删除重复文献条，会议、报纸、通知、稿约、学位论文等446 条，人工剔除不相关文献243 条，共计纳入文献351 篇。规范化与数据库建立：在纳入文献的所有关键词中，删除“孤独症谱系障碍”、“自闭症”、“儿童”、“中医治疗”等相关关键词。将同义词合并，如“针刺疗法”与“针刺治疗”、“心肝火旺证”和“心肝火旺型”等。

1.3 研究方法

CiteSpace[10]是美国德雷塞尔大学Chen 教授开发的Java可视化软件。将筛选后的文件以Refworks格式导出，其中包括年份、关键词等信息，利用CiteSpace 5.8.R3版本进行关键词共现分析、突现分析、聚类分析及共现时区图分析。VOSviewer[11]是荷兰莱顿大学的Waltman 教授和Eck 教授共同开发的可视化软件。将筛选后的文件以Refworks 格式导出，再将作者、关键词等信息导入VOSviewer 1.6.17，绘制了关键词共现分析图及作者合作图。

2 结果

2.1 发文年代分布

ASD 的中医领域相关文章在1997 年1 月-2021 年11 月间呈现波动上升的趋势。①在1997 年至2002 年期间，该领域处于初始探索阶段，共发表文章2 篇，年平均0.33篇。②2003年至2008年间，该领域发文增长率显著提高，年平均4.83篇，平均年增长率达30.77%。③2009 年至2014 年间，发文量呈波动上升的趋势，年平均10.33 篇，平均年增长率为7.64%。④2015 年至2020 年间，发文量呈明显增长的趋势，年平均34.5 篇，平均年增长率为15.7%。⑤2021 年截至检索当日，发文量为51篇，与2019、2020年基本齐平（图1）。

图1 ASD发文年代分布

2.2 作者合作网络分析

351 篇文献当中，共包含801 名作者，其中发文量最高的作者为赵宁侠教授，至今发表相关领域文章18篇，通过最高发文量作者可计算出ASD 中医治疗领域内的核心作者人数。根据普赖斯定律，核心作者最低发文量N=0.749（Mmax为最高作者的发文量），Mmax=18，由此可计算出N≈3。故发文量≥3 篇的作者，即为ASD 中医治疗领域的核心作者，共计76 名。利用VOSciewer 绘制ASD 领域内核心作者密度可视化图谱，核心作者之间形成了以赵宁侠、袁青、吕英、马丙祥、刘振寰等为代表的研究团队（图2）。

图2 ASD作者合作网络图

2.3 研究主题分析

2.3.1 关键词共现分析

关键词是作者对文章主要内容的概括、总结，它可以体现一篇文章的核心内容。关键词出现的频数越多，即在这一方面的研究频率越高。分别运用VOSviewer 和CiteSpace 通过对文章中关键词的提取，基于不同关键词之间的联系，构建可视化图谱（图3-图4）。图中的每个圆圈代表一个关键词，圆圈越大，代表该关键词出现的频数越高，而线则将两个关键词联系在一起，整幅图体现的是关键词之间的关联度。应用NoteExpress 的数据分析功能，可以得出频次排名前18的关键词（表1）。

表1 中医治疗ASD关键词排序

图3 基于VOSviewer的关键词共现分析

图4 基于CiteSpace的关键词共现分析

2.3.2 关键词聚类分析与基本知识结构的构建

关键词聚类是采用一定的算法将不同关键词按照其间关系的密切程度进行分析的方式，从而展现当前领域中的研究热点。我们通过CiteSpace 软件对关键词进行K 均值聚类分析，共得出8 个聚类（表2），其中聚类的编号大小与聚类范围呈反比[12]。通过关键词聚类，得出可视化共现图谱由249 个节点和539 条线组成（图5），其中模块度（Modularity Q）[13]=0.6822（＞0.3），平均轮廓系数（Mean Silhouette）[14]=0.9079（＞0.5），说明聚类结构较好，内部同质性较高[15]。而最终形成的聚类图谱中，各关键词模块之间结合紧密，代表相关聚类间紧密的联系度，也就是说，尽管在中医领域探索ASD 的方法较多，但各方法间的联系度很高，各主题相对集中。由图中可以看出1997年之后的大致研究主题：#0针刺治疗、#2头针、#4康复训练是治疗方式；#1语言障碍、#5脑病是核心症状；#3中医五行理论、#6 变蒸学说是治疗依据；#7 心理学是辅助干预手段。

图5 ASD关键词聚类分析

表2 中医治疗ASD关键词聚类明细

2.3.3 关键词突现及共现时区图分析

关键词突现分析可以反映某一阶段内集中出现的关键词，代表了这一领域内研究方向的趋向性和侧重点（图6）。根据ASD 相关文献，关键词首次出现的年份为2003 年，自2004 年起至2021 年，以3 年为一个时区进行划分，可绘制出关键词共现时区图（图7），它反映的是近年来中医领域ASD 的探索过程。共现时区图是以聚类分析为基础，主轴是聚类排前的8 个关键词，点的位置的纵轴代表该关键词首次出现的年份，曲线则代表了两关键词之间的联系。

图6 ASD关键词学科前沿突现词分析

图7 ASD中文关键词共现时区图分析

从关键词突现及共现时区图中，我们可以发现：①尽管1997年起就有ASD相关文章，但是各家研究较为分散，未能形成有效的关键词突现。②2004 年左右，针刺治疗作为中医外治法中的重要手段，首次出现在相关领域的文献中，但直到2015 年，“针刺治疗”才成为当时治疗ASD 的研究热点。③2010年之前，对于ASD 的研究侧重点较为单一，其主要在集中在症状，如语言障碍、睡眠障碍、行为障碍等，对治疗方面的探索更偏向于针刺治疗、穴位注射和一些必要的康复训练，儿童孤独症评定量表则开始作为ASD 患儿病情的评估指标之一，至今仍起到重要作用。④2011年-2015 年，研究开始趋向于多元化，在病因病机、共患病、中药汤剂、非药物治疗、患儿心理等方面开展研究。在病因病机方面：各医家对ASD 的病因病机开始深入研究，偏向于以中医五行理论为基础进行遣方用药。他们开始关注ASD 合并症情况，在此期间，首次探讨了注意缺陷多动障碍（Attention Deficit and Hyperactivity Disorder，ADHD）与ASD 的关系。治疗方面则以桂枝龙骨牡蛎汤最为多见，同时，在“医病”的基础上增加了“医心”，患儿的心理发育越来越得到了重视。⑤2016年起，中西医结合治疗ASD 逐渐受到研究者重视，随后耳穴贴压、针药结合、语言训练等在2017-2018 年间成为研究热点。这一时期的关键词更密集，曲线交集更多，说明此时期ASD 正被各学者广泛研究。⑥2020 年起，谷胱甘肽、同型半胱氨酸等形成有效的突现词，ASD 的研究焦点正从临床慢慢转向科研，分子机制研究成为当下热点。

3 讨论

3.1 现状分析

目前研究者多认为ASD 的发病与遗传因素、免疫因素、肠道菌群等息息相关。Tick 等人[16]的一项关于ASD 双胞胎的meta 分析显示该病的遗传度大约是64%-91%。Estes Myka 等[17]认为环境对于ASD 的影响比我们想象的更多：微生物群与体内的γ-氨基丁酸（GABA）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）等神经活性因子有相关性。也有实验证明促进5-HT 的释放可以改善ASD 小鼠的社交能力[18]。随着“菌-肠-脑轴”的理论的兴起，肠道菌群和中枢神经系统之间联系正在被逐步挖掘[19]。尽管如此，ASD 发病的确切神经病理机制仍不明确，因此现在对于ASD的治疗方案仍处在探索之中。

对这25 年间发表的相关文献进行回顾性可视化分析，我们发现：

第一，目前而言国内中医领域治疗ASD 的团队数量尚可，形成了以赵宁侠、袁青、吕英、马丙祥、刘振寰等人为代表的核心研究团队，团队内部的协作度较高，并各有其特色的的治疗方案，如赵宁侠团队[20]擅长综合疗法：针药结合、穴位刺激联合康复训练等，袁青团队[21]则擅长“靳三针”治疗ASD。但查询这些学者所在单位，我们发现其分散在不同省份，团队与团队之间协作度稍欠缺。

第二，现有文献中大致将ASD 分为心肝火旺型、心脾两虚型、心肾两虚型、痰蒙心窍型，其治法可分为清肝泻火、补益心脾、补益心肾、豁痰开窍。从中医病因病机上而言，基于藏象学说及五行理论，目前较多学者认为ASD 的发病与“心”有关。正如《素问·灵兰秘典论》中云：“心者，君主之官也，神明出焉”，体现了心能够主宰人的精神意识，协调生命活动。汪受传[22]、宋虎杰[23]等人认为本病病位在心脾，多因先天胎禀不足，加上后天奉化不足，气血亏虚不得濡养心神、神不守舍所致。

第三，治疗方案选择上，临床上通常结合两种或以上的治疗方案，其收效远超单一疗法。常见的治疗手段如针刺治疗、中药治疗、耳穴贴压、穴位埋线、康复训练等。中医药治疗联合康复训练是ASD 患儿有效的干预手段，医生通常会根据患儿的病情选择不同的康复训练项目。大部分ASD 患儿伴有不同程度的感觉统合失调（Sensory Integration Dysfunction,SID）[24]，而针刺治疗联合感统训练可以有效地改善ASD 患儿行为及睡眠障碍[25]。语言障碍是ASD患儿最常见的问题，任兰[26]等人通过针刺治疗联合语言训练，有效地改善了患儿语言能力，必要时也可联合语言训练[27]。早期的联合治疗是ASD患儿的有效干预方式。

第四，在中药治疗中，常用的经典古方有柴胡加龙骨牡蛎汤[28]、归脾汤[29]、二陈汤[30]等，不少专家也有自拟方，如养心抗闭汤[31]。柴胡加龙骨牡蛎汤出自于《伤寒论》，主治少阳枢机不利，瞿融等人[32]通过实验证明柴胡加龙牡汤能增加大鼠脑NE、DA 及5-HT 的含量。而归脾汤首见于《济生方》，其中的有效成分可以提高中枢神经系统单胺类神经递质，调节下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，保护海马神经元[33]。二陈汤被誉为“治痰之通剂”，可用于因痰所致的眩晕、偏头痛等神经系统疾病[34]，王素梅教授基于此治疗痰蒙心窍型的ASD，取得较好疗效，但相关机制研究仍有所欠缺。

第五，在中成药制剂里，目前尚无针对ASD 的专用成药，临床上多用“小儿智力糖浆”。小儿智力糖浆的主要成分为龟甲、龙骨、远志、石菖蒲，可交通心肾，益智开窍，但其适应症并未提及ASD，而是用于抽动障碍[35]、注意力缺陷多动障碍[36]等疾病。除此之外也有医院推出了自己的院内制剂，如西安中医脑病医院的“参茸健脑胶囊”、“聪脑益智胶囊”。赵宁侠[37]等人用参茸健脑胶囊联合针推治疗肾精亏虚型自闭症，总有效率达86.11%；张宁勃[38]等人使用聪脑益智胶囊联合针刺、穴位注射治疗心脾两虚型自闭症，总有效率达82.86%。

第六，中医外治法中，针刺治疗是目前ASD 患儿的有效治疗方式。其中头针常用“靳三针”[39]（包括智三针、颞三针、四神针等）、林氏头皮针[40]（包括神庭、本神穴、四神针、焦氏言语1区、言语2区、言语3区、情感区等），再配合相应的体针[8]，如足三里、三阴交、曲池、内关、天枢、上巨虚、气海、关元等。黄龙生等人[41]发现智三针可以改善ASD 模型鼠的社会交往能力及空间学习记忆等；潘萍等人[42]的研究表明针刺足三里可以增加组织中5-HT的释放；刘丽莎等人[43]通过针刺三阴交、神门、内关提高了大鼠体内5-HT、GABA 的含量。推拿[44-45]、耳穴贴压[46]等无创治疗方式也逐渐发展起来。

第七，近两年的研究也逐渐偏向于分子层面，谷胱 甘 肽（glutathione，GSH）、同 型 半 胱 氨 酸（homocysteine，HCY）等逐渐成为研究ASD 的热点话题。GSH 对于维持细胞内氧化还原反应的平衡起着重要的作用，不少证据都表明ASD 的发生常伴有还原型GSH 的降低[47]，而线粒体功能障碍及神经元凋亡被认为是GSH 与ASD 相关联的重要病理因素[48]。HCY作为GSH 的上游前体，参与了反硫化途径并具有细胞毒性，在ASD患儿体内含量高于正常儿童[49]。

3.2 发展趋势

从关键词的突现词分析及共现时区图分析，我们可以大致看出中医治疗ASD的未来趋势。

3.2.1 治疗方面

尽管古代医家大多将“语迟”归因于“心气不足”，但后世医家根据“胎弱者，禀受于气之不足也。子干父母，一体而分，而禀受不可不察”揭示其发病也有先天禀赋不足之因，故论治已不再拘泥于“从心论治”，而是增加了“从肾论治”、“从脾论治”等方面，以补益先、后天之本，论治的角度在发展中逐渐趋向多元化。

现阶段针刺、推拿、耳穴贴压、穴位注射等中医外治法对ASD 的疗效、机制等正在渐渐被挖掘，其中，针刺治疗关键词频数最高，已然成为治疗ASD 热门治疗方法，在未来将继续散发独特的光芒。同时，ASD 的治疗方式正在从单一化走向联合治疗，常规的康复治疗中西医结合治疗ASD也是未来的发展趋势。

这几年来，除了医疗外，ASD 患儿的心理发育越来越得到重视，家长不再一味地仅追求药物治疗及外治方法治疗，而是治疗与教育并齐，也更注重平素的家庭教育及患儿的心理状态。

3.2.2 机制探讨方面

以前医者比较专注于各种方法治疗ASD 的疗效，现在逐渐向探索发病机制上发展，未来也将更注重于机制的研究。

ASD 的病理机制尚不明确，正因如此，现阶段对于ASD 的治疗仍处于“探索性治疗”。ASD 的机制探索方面的研究也在不断地深入，以往研究者对其的探索大多基于5-HT、DA、NE 等神经活性因子，这两年氨基酸代谢异常、细胞通路等成为热点话题，研究方向也开始转向靶点的研究，在未来期待可以找到ASD 的有效靶点，进一步指导治疗。

4 不足与展望

尽管中医领域治疗ASD 正处于上升期、发展期，但文献总体仍然偏少。在2016 年至2019 年间文献增长速度达到顶峰，2019 年后则基本维持在一年50 多篇。同时，该领域内作者人数为801 人，但核心作者（发文量≥3 篇）为76 人，仅占总人数的9.5%。尽管固定的医家之间形成了相对稳定的治疗团队，但各团队间缺乏合作，也未能形成ASD 的统一诊疗规范，未来可以尝试建立多中心的ASD临床研究。

中医治疗ASD 有其独特的优势，但现阶段的治疗方式大多依托于名医经验，而此类经验很难被国外医学界认可。寻找基于针刺、基于中药等的循证医学依据是未来的科研方向，中医能否成为ASD 的特色治疗方式，有赖于国内学者的进一步的实验支持。

治疗手段上目前以针刺治疗为主，中药治疗则稍显落后。大概是由于ASD 患儿年龄普遍偏小，加上其存在不愿交流、刻板行为等核心症状，不能完全配合服用中药。现在市面上也没有专用于治疗ASD 的中成药，患儿及家属依从性差，导致了中药治疗方面较为薄弱。同时，在为数不多的中药治疗经验中，以针对心脾两虚型ASD 最为多见，其他证型缺少有效验方，这也是未来的研发方向。

现有的中药方虽源于中医经典，但欠缺对儿科典籍的挖掘，“语迟”之词在多本儿科著作中出现，如《儿科要略》中:“语迟者，气血不足，心肺俱怯，用菖蒲丸。”《幼幼新书》中:“《圣惠》治小儿心气不足，舌本无力，令儿语迟。芍药散方。”《证治准绳·幼科》中:“调元散，主禀受元气不足，颅囟开解，肌肉消瘦，腹大如肿，致语迟行迟，手足如分。同神色昏慢，齿生迟，服之效。”但搜索ASD 与调元散，芍药散，菖蒲丸等关键词，发现几乎没有此类文章。古人留下的典籍是中国文化中的瑰宝，这三方虽均为“语迟”之验方，但仔细辩证，会发现其所治不同：菖蒲丸所治是心肺气血俱虚，芍药散主治心气虚弱证，调元散则偏向于治疗肾精亏虚型。尽管现在的病名与古代的病名略有差异，但在未来的探索中我们依然可以着力于儿科古籍内的经方，探寻其临床疗效，争取最大程度上地发挥中医药特色优势。