维持性血液透析患者心血管并发症风险预测模型的构建及验证

徐庆华，赵君花，甄长萍，梁新蕊

（海军军医大学第一附属医院肾脏病科血液净化中心，上海，200433）

调查数据显示［1-2］，国内外慢性肾脏病发病率为10%～16%。肾衰竭为各种慢性肾脏病终末期，维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）能够清除体内代谢废物、过多的液体，显著延长慢性肾脏病患者的生存期，但大部分患者仍无法长期生存。既往报道显示，MHD 患者年病死率为8.13%～16.39%［3-4］，心血管疾病为死亡的首要原因，血液透析患者有心血管疾病和无心血管疾病的病死率分别为50%与14.8%［5］。MHD 患者心血管并发症发生率高、致死率高，为MHD 患者全因死亡的独立危险因素［6］，加大对心血管并发症的预防与控制成为临床研究的热点。MHD 患者发生心血管并发症的危险因素包括年龄大、透析龄长、慢性炎性状态、透析性低血压等［7］，但目前有关MHD 患者发生心血管并发症独立影响因素的报道存在较大差异，且各因素之间可能存在相互影响，导致对心血管并发症的预测效能较低。本研究拟基于影响MHD 患者心血管并发症的危险因素建立列线图预测模型并进行验证，以期有效预测MHD 患者心血管并发症的发生风险。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用便利抽样法，选择2016年1月至2018年3月本院收治的437 例MHD 患者为研究对象。纳入标准：①MHD 时间＞3 个月，均为慢性肾衰竭患者；②无急性感染；③精神、智力正常，能够自主回答医护人员问题。排除标准：①腹膜透析转为血液透析；②合并急性肝炎、活动性肝硬化；③合并恶性肿瘤；④合并原发性心肌病、先天性心脏病及开始透析前有心血管疾病。样本量计算：本研究共纳入19 个因素，每个因素需要5～10 例患者验证，根据预调查结果MHD 患者心血管并发症发生率为36%，假设失访率为10%，预计样本量为293～586 例，本研究共纳入MHD 患者437 例，符合样本量需求。本研究获得医院伦理委员会批准通过，批文号为CHEC2020-021。

采用随机数字表法将患者按照7∶3 比例大致估算，分为训练集（n=305）与测试集（n=132）。训练集男178 例，女127 例，年龄44～79 岁，平均（66.27±5.80）岁；测试集男85 例，女47 例，年龄46～78 岁，平均（67.86±5.58）岁。根据是否发生心血管并发症，将训练集患者分为并发症组与无并发症组。心血管并发症定义：参照2009年KDIGO 指南［8］建议与临床诊疗指南肾脏病学分册判定，临床诊断为缺血性心脏病、充血性心力衰竭、脑血管疾病和外周血管疾病。

1.2 资料收集

通过电子病历医院信息系统调取患者临床资料，参照既往文献及专家意见确定具体纳入指标，包括性别、年龄、透析龄、体质指数（body mass index，BMI）、文化程度、吸烟史、合并糖尿病、心血管疾病史、QT 间期离散度（QT interval dispersion，QTd，通过Bazett 公式计算QT 间期校正心率后得出）、原发病及实验室检查指标。实验室检查指标包括白蛋白（albumin，Alb）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血钙、血磷、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿酸（uric acid，UA）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、血浆前体脑钠肽（pro-brain natriuretic peptide，proBNP）。参照国内外相关文献［9-11］，以年龄60 岁、透析龄24 个月、QTd 63ms、Alb 30g/L等作为参数的区分值进行赋值。

1.3 随访观察

患者均通过门诊或电话实施定期随访，每3 个月随访1 次，以发生心血管并发症为终点事件，随访期间若发生失访，以失访时间为终点，患者定义为未出现心血管并发症，随访期间未发生心血管并发症则以末次随访为终点。中位随访时间为22（11，28）个月，随访截至2020年12月31日。437 例患者失访17例，失访率为3.89%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件处理相关数据。计数资料以频数和率描述，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以（±s）描述，两独立样本差异性检验采用t 检验，对于呈偏态分布的计量资料以中位数、四分位数描述。采用单因素分析与多因素Cox比例风险回归模型筛选MHD 患者心血管并发症的危险因素。采用R4.1.3 软件和rms 程序包建立列线图预测模型，采用Bootstrap 法重复抽样1000次做内部验证，采用测试集数据进行外部验证。采用一致性指数（consistency index，C-index）、受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）、校准曲线评估模型的预测效能。C-index 的范围为0.5～1.0，0.5 为完全不一致，说明该模型没有预测作用；1.0 为完全一致，说明该模型预测结果与实际完全一致；一般认为，C-index 为0.50～0.70 为较低准确性，＞0.70～0.90 为中等准确性，＞0.90 为高准确性。ROC 曲线下面积（area under curve，AUC）范围为0.50～1.00，AUC 越趋近于1，表明预测效果越好。使用ggDCA 包进行决策曲线分析（decision curve analysis，DCA），评估列线图模型的临床应用价值，通过净获益指标直观反映不同阈值概率（threshold probability，Pt）下模型在不过度增加其他检查的情况下患者的临床净获益情况，即依据模型预测标准能正确判断出多少比例的MHD 患者发生心血管并发症。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 训练集与测试集一般资料分析

训练集和测试集一般资料比较见表1。由表1可见，除了吸烟史、BUN 水平差异有统计学意义（均P＜0.05），训练集和测试集患者的其余一般资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。

表1 训练集与测试集患者一般资料比较（n/%；±S）

表1 训练集与测试集患者一般资料比较（n/%；±S）

项目 训练集(n=305)测试集(n=132) χ2/t P性别男 女178(58.36)127(41.64)85(64.39)47(35.61)1.399 0.237年龄(岁)＜60≥60透析龄(月)＜24≥24 BMI (kg/m2)＜18.5 18.5～24＞24文化程度小学初中高中及以上吸烟史135(44.26)170(55.74)56(42.42)76(57.58)0.127 0.722 112(36.72)193(63.28)54(40.91)78(59.09)0.686 0.408 87(28.52)142(46.56)76(24.92)40(30.30)63(47.73)29(21.97)0.460 0.794 138(45.25)102(33.44)65(21.31)57(43.18)48(36.36)27(20.45)0.349 0.840无 有195(63.93)110(36.07)71(53.79)61(46.21)3.982 0.046心血管疾病史无 有253(82.95)52(17.05)113(85.61)19(14.39)0.477 0.490 QTd (ms)＜63≥63原发病慢性肾小球肾炎高血压肾病糖尿病肾病其他177(58.03)128(41.97)85(64.39)47(35.61)1.530 0.213 205(67.21)41(13.44)38(12.46)21(6.89)80(60.61)22(16.67)16(12.12)14(10.61)2.882 0.410

（续表1）

2.2 训练集MHD 患者发生心血管并发症的单因素与多因素Cox 分析

94 例训练集患者发生心血管并发症，发生率为30.82%（94/305）。单因素分析显示，年龄、透析龄、QTd、高血压肾病［原发病整体在单因素分析无意义（P=0.133），因此未进行多因素分析］、Alb、CRP、UA、proBNP与MHD 患者发生心血管并发症相关（均P＜0.05）。将以上因素作为自变量，是否发生心血管并发症作为因变量，纳入多因素Cox 比例风险回归模型分析。结果显示，年龄≥60 岁、透析龄≥24 个月、QTd≥63ms、CRP 水平、UA 水平是MHD 患者心血管并发症的独立危险因素（均P＜0.05）。具体结果见表2。

表2 训练集MHD 患者发生心血管并发症的单因素分析与多因素Cox 比例风险回归分析 （n=305）

（续表2）

2.3 列线图模型建立

基于筛选出的独立危险因素，建立预测MHD患者心血管并发症的列线图预测模型，各因素对心血管并发症的贡献以分值形式呈现，见图1。列线图使用方法：根据各预测指标选择线段端点，向顶部评分轴做垂直线得到对应得分，将各变量得分相加得出总分，在总分轴上找到对应分值点并向下对总分轴再做垂直线，与风险轴的交点即为该患者的心血管并发症预测发生率。由图1可见，随着CRP、UA 水平升高，对评分标准轴分值增加，年龄≥60 岁为45 分，透析龄≥24 个月为35 分，QTd≥63ms为37.5分。

图1 预测维持性血液透析患者心血管并发症的列线图模型

2.4 列线图预测模型的验证

2.4.1 内部验证 对训练集原始数据重复抽样1000 次，校准曲线接近45°对角线，提示列线图模型预测概率与实际发生率接近，C-index 为0.785，见图2。

2.4.2 外部验证

2.4.2.1 训练集 采用AUC 对列线图模型在训练集的预测效能进行评估，结果见图3A。由图3A 可见，训练集预测1年心血管并发症发生风险的AUC为0.819（95% CI：0.772～0.861），敏感度为81.53%，特异度为76.30%，最大Youden 指数0.518 所对应的风险预测值0.313 为最佳截断值，计算出预测临界值为262 分，得分≥262 分为高危患者；预测3年心血管并发症发生风险的AUC 为0.758（95%CI：0.706～0.805），敏感度为73.40%，特异度为71.67%，最大Youden 指数0.431 所对应的风险预测值0.300为最佳截断值，计算出预测临界值为90 分，得分≥90 分为高危患者。

2.4.2.2 测试集 测试集校准曲线接近45°对角线，C-index 为0.724，见图2。采用AUC 对列线图模型在测试集的预测效能进行评估，结果见图3B。由图3B 可见，测试集预测1年的AUC 为0.805（95%CI：0.742～0.858），与训练集相比仅下降0.014，敏感度为80.36%，特异度为69.78%； 预测3年的AUC 为0.728 （95%CI：0.659～0.789），与测试集相比仅下降0.030，敏感度为71.43%，特异度为70.50%。两个数据集预测效能比较，差异无统计学意义（P=0.246），说明该模型在MHD 患者中可识别出心血管并发症患者，且随着时间延长预测效能下降。

图2 预测维持性血液透析患者心血管并发症列线图模型的校准曲线

图3 列线图模型的受试者工作特征曲线

2.4.3 DCA 评估 列线图模型预测MHD 患者心血管并发症发生风险的DCA 曲线见图4。训练集与测试集Pt 范围分别为0.10～0.65 与0.05～0.50，患者可获得正的净收益，证实了列线图预测模型的有效性。

图4 列线图模型预测维持性血液透析患者发生心血管并发症的决策曲线

3 讨论

3.1 MHD 患者心血管并发症风险模型的危险因素分析

本研究中MHD 患者心血管并发症发生率为30.82%，与潘翠萍和周参新［12］报道的34%相当，低于张琨［7］报道的56%和MITSNEFES 等［13］报 道的45%。提示MHD 患者心血管并发症发生率较高，而不同文献报道的结果差异较大可能与选取对象基本特征、地方医疗水平、卫生政策等有关。目前，筛选影响MHD 患者心血管并发症的危险因素并进行个体化预测已成为临床研究重点课题。

3.1.1 年龄和透析龄 本研究结果显示，年龄和透析龄是MHD 患者心血管并发症的独立危险因素，随着年龄增长、透析龄增加，心血管并发症的发生风险升高（HR=2.047、1.707，均P＜0.05）。梅游英等［14］研究显示，MHD 患者年龄≥60 岁是发生心血管事件的独立危险因素，与本研究报道一致。老年患者由于心脏储备功能下降常伴有血管硬化，血容量相对不足，因此在血液透析过程中更易发生多种心血管并发症［15］。此外，老年患者多合并糖尿病、高脂血症等基础疾病，血液透析对心功能无改善作用，侯爱珍等［16］报道透析龄与MHD 患者心脏功能改变与恶化相关。随着透析龄增加，MHD 患者冠状动脉钙化程度加重，逐渐影响心脏功能，因此有更高的心血管事件发生风险。

3.1.2 QTd 本研究结果显示，MHD 患者QTd≥63ms是MHD 患者并发心血管疾病的独立危险因素（HR=1.773，P=0.014）。QTd 可反映心室肌兴奋恢复时间不一致的程度，其增大提示相邻心肌复极时间差异增大，可用于预测心率失常、心源性猝死［17］。透析过程中患者酸中毒被快速纠正，引起了心肌细胞内外酸碱度异常，且透析过程中短期内脱出大量水分，使外周血中儿茶酚胺浓度上升，从而引起心肌复极化。李友河等［10］报道显示，QTd 可在一定程度上反映MHD 患者心脏结构与功能变化，其水平与心血管事件的发生密切相关。

3.1.3 CRP 本研究显示，CRP 是MHD 患者心血管并发症的独立危险因素（HR=1.142，P=0.001）。CRP是反映机体微炎性状态最敏感、可靠的指标，正常情况下血清中CRP 含量较少，当机体有炎症、梗塞等情况时显著升高。CRP 可与酶降解的LDL-C 颗粒结合，促进脂蛋白聚集，还可刺激氧自由基生成，从而加重血管内皮损伤，参与血管壁粥样硬化过程。ALI等［18］报道指出，CRP 水平升高是血液透析患者发生心血管疾病及死亡的独立预测因素。此外，炎性反应使机体处于慢性炎症激活状态，减少白蛋白及肌肉合成并加速分解，从而造成患者营养不良，加速慢性肾病患者的冠状动脉粥样硬化进展［19］。

3.1.4 UA 本研究结果显示，合并心血管疾病的患者UA 水平更高，UA 水平是MHD 患者心血管并发症的独立危险因素（HR=1.028，P=0.015），与梁维等［20］、张琨［7］的报道一致。UA 为嘌呤类化合物的代谢产物，存在于细胞的胞质或动脉粥样硬化斑块的酸性/疏水性环境中，作为抗氧化剂能够促进氧化应激，参与包括心血管疾病在内的人类疾病病理生理反应。多项流行病学调查表明［21-22］，血清UA 水平升高与心血管疾病具有相关性。MHD 患者肾小球滤过率低，UA 排出量减少，因此体内UA 水平升高。高UA血症可介导CRP 表达，引起细胞内皮功能障碍，损伤血管内膜；同时能够导致血小板聚集，促进LDL-C氧化与氧自由基生成；还能够激活炎性因子，加剧血管炎性反应，从而诱发心血管疾病。但也有证据表明［23］，心血管系统的负面影响也可能发生在低UA水平。因此，有关UA 与MHD 患者心血管并发症的关联性还有待大样本作进一步分析。

3.2 MHD 患者心血管并发症列线图预测模型预测效果良好

内部与外部验证的校准曲线均显示出实际诊断与预测结果之间的良好一致性。训练集预测1年心血管并发症的AUC 为0.819，3年为0.758，均高于梅游英等［14］建立的预测心血管并发症模型的0.722；测试集预测1年心血管并发症的AUC 为0.805，3年为0.728（与训练集相比仅下降0.014、0.030），两个数据集预测效能差异无统计学意义（P=0.246），说明该模型在MHD 患者中具有识别心血管并发症患者的能力，且较稳定。

3.3 模型应用价值分析

本研究DCA 结果显示，列线图模型预测心血管并发症发生风险在训练集与测试集Pt 范围分别为0.10～0.65 与0.05～0.50，患者可获得正的净收益，提示列线图预测模型具有良好的临床实用价值。该模型的预测准确性、区分度良好，将风险指标定量化，使用者可通过每个预测变量的数值计算出总分，从而得到患者1年及3年心血管并发症发生风险，无需复杂的数学计算，同时能够通过列线图中的线条长度判断预测变量的相对重要性，直观且易于操作，临床适用性强。护理人员可将绘制的列线图打印制作成卡片，根据MHD 患者心血管并发症的危险因素指标实现个体化预测，并采取相应的护理措施进行干预。对于1年得分≥262 分及3年得分≥90 分的MHD 患者，应作为心血管并发症高危人群加强监测与干预，例如对年龄大、透析龄较长的患者进行健康教育，告知其遵医嘱服药，不可私自增减药物，避免高钾饮食，日常注意低盐低脂饮食，适当体育锻炼，以预防潜在的心血管并发症。

4 结论

本研究基于MHD 患者心血管并发症的危险因素建立的列线图预测模型，具有良好的区分度、准确性与临床实用性，可用于MHD 患者心血管并发症的风险筛查。但本研究仍存在一定局限性，虽然对模型进行了内部与外部验证，但收集的患者来自同一时间段、同一家医院，因此该模型在其他医疗机构及人群的外推性还应慎重；此外，建模的样本量相对较少，代表性不足，还有待大样本、多中心的外部验证以明确模型的适用性。