基于知识图谱的中医药干预非酒精性脂肪性肝病研究现状分析

钱斐，朱力立，朱丹，指导：薛博瑜

1.南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029；2.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；3.南京中医药大学，江苏 南京210046

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种以肝细胞脂肪变性和血脂异常为特征的慢性代谢性疾病，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、相关肝硬化和肝细胞癌。目前，NAFLD已经成为世界性健康问题。流行病学数据显示，全球NAFLD的发病率高达20%～30%。中医学对NAFLD的病因病机、辨证施治、预后转归均有独特理解，临床效果显著。近年来，中医药在干预NAFLD方面进行了大量研究，因此，对相关研究文献进行归纳总结有助于研究者了解该领域研究情况。

知识图谱分析是一种科学计量学领域的理论方法，通过多种科学分析方法有机结合，并利用可视化图谱形象地展示学科的发展历史、核心内容、前沿领域。可视化软件CiteSpace和VOSviewer为该理论常用且影响力较高的分析工具。本研究对近20 年中医药干预NAFLD 文献进行可视化分析，了解研究热点及其发展趋势，为相关临床和实验研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

计算机检索中国知识资源总库（CNKI），选择“高级检索”模式，在文献分类“中医学”“中药学”“中西医结合”学科目录下，以“非酒精性脂肪性肝病”为主题词进行检索。检索式：（SU=非酒精性脂肪性肝病）。检索时间范围为2001年1月1日－2020年12月31日。

1.2 文献筛选标准

纳入标准：①主题为非酒精性单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎；②中医药为主要干预措施治疗NAFLD的临床文献，可合并其他干预措施；③中医药治疗NAFLD的基础研究，包括动物、细胞等为载体的文献。

排除标准：①会议报告、新闻宣传、科技成果、养生科普等文献；②与主题明显不相关文献；③主题为“酒精性脂肪性肝病”“肝硬化”“肝癌”的文献；④综述类文献，系统评价、Meta分析等循证医学文献；⑤重复发表文献。

1.3 数据分析

将目标文献按CiteSpace和VOSviewer所需参考文献格式进行导出并转码，得到纳入文献数据库。采用Citespace5.7.R4对发文作者、机构信息进行共现分析，对关键词进行聚类分析、突现分析，设置Time Slicing（时间分区）为2001年1月－2020年12月，每1年为1个时间切片，Top N per slice（阈值）设置为50，Pruning（剪切方式）选择Pathfinder 法。采用VOSviewer1.6.15软件对关键词进行共现分析，绘制共现图谱。采用Excel2019统计发文年份、作者、机构等基本信息。

2 结果

2.1 年发文量

初检获得文献3 641篇，经筛选，最终纳入文献2 452 篇。近20 年该领域发文量整体呈上升趋势，2020年发文量略下降，可能与数据未完全更新有关，见图1。

图1 2001－2020年中医药干预NAFLD研究文献发文情况

2.2 作者分布

近20年该领域发文较多的作者有张一昕、季光、曾志华、赵文霞、时昭红等，发文量前12位的作者及所属机构见表1。作者共现图谱（见图2）显示，近20年该领域形成了5个相对稳定的学术团队，分别为上海中医药大学的季光、柳涛团队，云南中医药大学的武俊紫、陈文慧团队，河北中医学院的张一昕、韩雪团队，重庆医科大学曾志华团队，湖北中医药大学的时昭红团队，其中武俊紫团队与时昭红团队有合作，其他研究团队相对独立，各团队之间合作相对松散，缺乏有效的学术交流。

图2 2001－2020年中医药干预NAFLD研究文献作者共现网络

表1 2001－2020年中医药干预NAFLD研究文献发文量前12位作者

2.3 研究机构

近20年该领域发文较多的机构有南京中医药大学、上海中医药大学、湖南中医药大学、天津中医药大学、山东中医药大学等，见表2。

表2 2001－2020年中医药干预NAFLD研究文献发文量前10位研究机构

研究机构共现网络（见图3）显示，各研究机构的二级单位及其附属医院之间合作较多，而跨院校、机构的合作产出相对较少。

图3 2001－2020年中医药干预NAFLD研究文献研究机构共现网络

2.4 研究热点

2.4.1 关键词共现

关键词共现图谱见图4。由图可知，近20年中医药对NAFLD的研究范围较广泛，研究方式主要为中医临床研究、机制实验研究。NAFLD常见合并肥胖、2型糖尿病、高脂血症、代谢综合征等。

图4 2001－2020年中医药干预NAFLD研究文献关键词共现网络

机制实验研究多集中在胰岛素抵抗、脂质代谢、氧化应激、内质网应激、自噬、网络药理学、代谢组学、肠道菌群等方面，具有较高中心性。联结炎症因子、动物模型等是近年来重要的新兴研究方向。

中医临床研究主要包括病因病机、辨证分型、辨证论治、疗效评价、名医经验等。在辨证分型方面，肝郁脾虚、痰瘀互结为常见证型，疏肝健脾、活血化瘀为常见治法。在具体治法方面，中药单体和中药复方研究较多，研究的中药单体主要包括白藜芦醇、姜黄素、人参皂苷、槲皮素、大黄素等，研究的中药复方有茵陈蒿汤、柴胡疏肝散等。研究的中成药主要包括降脂益肝冲剂、芪茵颗粒、胆宁片等。此外，亦可见电针、穴位埋线等治疗手段方面的研究。

2.4.2 关键词聚类

关键词聚类网络见图5，得到21个聚类标签，在聚类图谱基础上整理关键词聚类标识词，见表3。

表3 2001－2020年中医药干预NAFLD研究文献关键词聚类

图5 2001－2020年中医药干预NAFLD研究文献关键词聚类网络

分析聚类情况可知，近20年中医药干预NAFLD研究热点主要有2类。①以中医临床疗效为主要内容或评价指标的研究：#0中医证型、#4临床疗效、#7辨证论治、#8中医药疗法、#13临床经验、#15中药疗法、#18 消瘀化痰饮；②以机制研究为主要内容的研究：#1脂质代谢、#2血脂、#3甘油三酯、#5大鼠、#6姜黄素、#9氧化应激、#10实验研究、#12脂联素、#14瘦素、#16ALT、#17胰岛素抵抗、#19 SOD、#20 TNF-α。

相关机制研究方面，“二次打击”是NAFLD发病的经典假说，而NAFLD致病因素复杂，“二次打击”学说逐渐被“多重打击”理论替代。2010 年提出的“多重打击”理论认为NAFLD是遗传因素、肠道菌群、脂质代谢、氧化应激、炎症反应等共同作用的结果，但胰岛素抵抗依然是关键的“打击”因素。根据聚类分析归纳现阶段相关机制研究主要为6个方面内容：①胰岛素抵抗。胰岛素抵抗导致游离脂肪酸增加，脂质大量堆积，启动肝细胞内氧化应激、内质网应激等多个环节并激活肝细胞内的炎症级联反应。②脂质代谢异常。脂肪组织不仅参与能量代谢，还可分泌各种激素、细胞因子、基质蛋白等活性因子从而影响NAFLD的发生和发展，如NAFLD脂肪组织分泌的脂联素下降，而瘦素上升。③线粒体功能障碍。线粒体在NAFLD发生发展过程中起着核心作用，包括产生能量和活性氧，维持钙稳态，调节细胞凋亡和脂质代谢。④氧化应激。长期氧化应激刺激肝脏，可能导致非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化。氧化应激被认为是导致肝脏损伤的最重要机制。产生的活性氧增加了对氧化磷酸化解偶联和细胞膜的损伤，导致恶性循环，加重肝脏炎症。⑤遗传因素。通过对候选基因多态性的研究及全基因组关联分析，发现许多基因的参与可能与NAFLD有关。目前发现与NAFLD关系最为密切的多态性基因包括PNPLA3、TM6SF2、GCKR和HSD17B13。⑥肠道微生物群。从胚胎发育过程中就可以发现肠道和肝脏之间有着不可分割的依赖关系。肠道菌群失调可诱发肠源性内毒素血症、内源性乙醇的产生、短链脂肪酸的调节功能异常、胆汁酸代谢异常，从而导致NAFLD。

中医药干预NAFLD具有独特优势，相关机制研究主要包含中药单体、单味中药和中药复方多靶点、多通路、多途径、多层次阻止病情发展，可成为新药研发的重要切入点。其疗效机制可能为抑制炎症、调节脂质生成、提高胰岛素敏感性、修复线粒体功能障碍、促进变性肝细胞自噬和调节肠道微生物群等。PPAR-α、SREBP-1c、NF-κB、PI3K、SIRT、AMPK、p53 和Nrf2被认为是中药干预NAFLD的重要分子靶点。

2.4.3 关键词时区及突现

对关键词共现网络进行突现分析，得到高突现值关键词，绘制关键词聚类时区图，可直观展示研究前沿及演进趋势，见图6、图7。

图6 2001－2020年中医药干预NAFLD研究文献关键词时区

图7 2001－2020年中医药干预NAFLD研究文献前20位突现关键词

近20年来中医药干预NAFLD的研究热点出现了变化，2010年之前以临床研究为主，主要为疗效观察，临床生化指标的改善，最为突现的为中成药，如降脂益肝冲剂、芪茵颗粒、保肝消脂颗粒，脂质过氧化、胰岛素抵抗是作用机制的研究热点。2010年之后发病机制及疗效机制的研究更为深入，丰富了NAFLD发生和发展的内涵，最为突现的是炎症因子、氧化应激、内质网应激、脂质代谢、自噬。研究主题多为网络药理学、代谢组学方面，并将研究方向的疾病谱扩展为合并病的研究，如肥胖、2型糖尿病、高脂血症、代谢综合征。结合关键词时区图，推测网络药理学、代谢组学、肠道菌群可能成为今后研究的潜在热点。

3 讨论

本研究对近20年中医药干预NAFLD研究文献进行梳理，通过可视化方式直观展示研究热点及趋势，为相关研究提供参考。

近20年该领域形成了5个相对独立的学术研究团队。季光、柳涛团队开展研究较早，主要围绕降脂颗粒、苓桂术甘汤、清肝活血方，通过动物实验证实，降脂颗粒祛湿化痰、健脾活血多靶点、多通路治疗机制。张一昕、韩雪团队研究主要围绕泽泻汤、消瘀化痰方、脂肝泰胶囊，通过动物实验开展相关研究。时昭红团队主要围绕葱白提取物、附子理中汤开展相关研究，并提出温肾健脾治法，强调温阳在本病治疗中的重要作用。武俊紫、陈文慧团队的研究药物较分散，主要有银杏内酯B、川陈皮素、决明子蒽醌苷。曾志华团队进行针刺治疗的研究，主要内容为NAFLD的针刺辨证治疗及其机制。团队之间虽各自研究方向不尽相同，侧重点不一，但较大的研究团队之间仍有合作，而其他规模较小的研究团队相对独立，团队之间广泛合作仍未大规模展开，有效的学术交流仍需进一步加强。

分析、聚类分析及突现分析得出，近年该领域研究较早期研究更加深入，认识更加完整。随着微生物、分子生物学的发展，研究者不断提出新的作用靶点和理论依据，并以新的技术方法进行研究，其中肠道菌群及代谢组学尤其受到重视。越来越多的研究表明，肠道微生物群是NAFLD发生发展的重要环境因素，肠道环境一旦被破坏，其机械、免疫、化学、生物屏障的破坏可进一步诱导肝脏脂肪变性、氧化应激、内质网应激，最终导致肝纤维化，从而推动NAFLD进展。代谢组学是通过对生物体内所有代谢物进行定性和定量分析，揭示生物体内已经发生的物质改变，其科学内涵与中医整体观具有高度一致性。中医认为机体处于动态平衡的生理状态，而疾病正是打破了这种动态平衡的物质状态。代谢组学可以动态监测非平衡状态下机体的物质变化，从而达到研究疾病本质的目的。将二者有机结合起来，可从生物代谢的角度认识中医证候的本质和中医药治疗NAFLD的理论依据。因此，代谢组学不仅可用于NAFLD诊断、发病机制、预后研究，更可用于判断NAFLD不同中医证型，从而实现精准和个体化治疗。

笔者结合本研究结果及当前实际情况提出以下建议。临床研究方面：①以中医分型辨证为纲，西医分期辨病为目，纲目并举，分期辨病和分型辨证相结合，针对NAFLD不同时期、不同证候特点遣方用药，以求更加客观地把握NAFLD的发生发展规律，提高诊断和治疗的准确性。②未病先防是中医防治疾病的指导思想。《金匮要略》：“上工治未病，见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”因此，对相关的肝硬化和肝细胞癌的预防是中医药干预NAFLD的关键。我们可以通过临床研究加强中医药对NAFLD的早期预防与治疗，使非酒精性单纯性脂肪肝逐渐消退或阻止其进一步向肝硬化和肝细胞癌等终末期肝病发展。③既往中医临床研究在诊断、治法、证候方面缺乏深入研究，辨证分型和疗效结局指标缺乏统一的标准，多集中于临床医案和实践经验的总结，且治疗周期较短，缺乏大样本、多中心、长周期的高质量临床研究及专业的统计分析。需要加强中医证候诊断标准的研究，扩大样本量，完善和规范辨证分型体系，促进NAFLD中医诊断和治疗规范化，并深入探讨中药单体、单味中药、中药复方的有效性和安全性。④既往团队研究主题分散，缺乏合作，应加强跨机构、跨学科的合作研究，避免重复研究，提高研究质量，进行多学科的学术交叉。中医药干预NAFLD需要不同学科领域人员的共同参与，研究机构和研究团队应加强合作，开展实用性研究，并与一线的临床人员进行交流和碰撞，促进中医药干预NAFLD的发展。实验研究方面：①对古籍记载的方剂或经临床验证的验方，充分利用现代科学技术阐明其化学组成，从而寻找安全有效的治疗方法。②在中药单体疗效和安全性确定的情况下，如白藜芦醇、姜黄素、小檗碱、黄芩苷等，可尝试改变其结构或开发新的剂量形式以改善其药代动力学特性，从而提供更广泛的临床用药。③将体外细胞模型与体内动物模型相结合，使二者相辅相成，共同促进发病机制和中医药防治的研究。④在后续研究中，可结合多种组学和网络药理学的研究方法，以肠道菌群和自噬为重点，进一步阐明中药单体、单味中药、中药复方治疗的分子机制和具体靶点。以上的临床研究和实验研究并非孤立，二者可以有效结合。目前实验研究主要基于动物实验探讨中药单体、单味中药和中药复方干预NAFLD的机制，而在人体微环境下中医药多靶点作用机制尚待进一步深入探讨。因此，可结合中医分型辨证和西医分期辨病观察中医药干预NAFLD的疗效机制和作用靶点，进一步优化治疗方案，指导临床实践。

综上所述，本研究探讨了近20年中医药干预NAFLD研究的历史演进和热点，统计得出国内出现多个活跃的研究团队和研究机构，现代化科学技术的发展为研究者提供了多种手段，多途径、多角度地确定作用靶点和理论依据，可为今后相关实验研究及临床工作提供思路。