基于数据挖掘的原发性胆汁性胆管炎中医用药规律研究

王哲睿，李文娟，王安安，张天嵩

上海市静安区中医医院，上海200072

原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）曾名为原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis），以肝小叶汇管区淋巴细胞浸润、胆管炎症和破坏、血清抗线粒体抗体阳性为特征。有学者提出PBC是“上升”病理学模式，即淋巴细胞攻击处于“下游”的胆管上皮细胞造成胆汁淤积，引起胆汁盐介导的“上游”肝实质的毒性损伤，造成肝纤维化或肝硬化，最终导致肝衰竭。目前PBC一线治疗方案只有熊去氧胆酸（UDCA），但仍有约30%～40%的患者对UDCA 不应答，二线用药奥贝胆酸（OCA）因价格昂贵且会引起瘙痒等不良反应而未能在临床推广。免疫抑制剂布地奈德会增加门静脉血栓形成风险，不适于肝硬化患者。中医治疗PBC 有相对成熟的经验，能够缓解患者临床症状，延缓疾病进展。

中医基于整体观及个体化的辨证论治，对于PBC的病因病机及理法方药有系统认识，医家遣方用药较为灵活。研究表明，中医药治疗PBC能有效改善患者的症状体征、肝功能及相关免疫指标，配合UDCA治疗PBC较单用西药效果更佳。但已发表文献多为个人经验或小样本临床研究，缺乏对用药规律的客观探讨。本研究运用频次分析、关联规则分析、聚类分析等量化研究方法对中医治疗PBC 的有效复方用药规律进行数据挖掘，为PBC 临床治疗提供客观的参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献来源与检索策略

计算机检索中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台（万方数据）、中文科技期刊数据库（VIP），以“原发性胆汁性肝硬化”或“原发性胆汁性胆管炎”和“中医”等为检索词，检索项为主题词，检索时间范围为建库至2022年1月25日，按时间倒序显示相关临床研究文献并建立数据库。应用NoteExpress 3.4.0.8878剔除重复文献。

1.2 文献筛选

1.2.1 纳入标准

①研究对象符合《原发性胆汁性肝硬化（又名原发性胆汁性胆管炎）诊断和治疗共识（2015）》相关诊断标准；②临床病例≥30例，单纯中药复方或配合西药治疗且治疗组疗效优于对照组，疗效评价总有效率（中医症状量化评分）≥70%或采用其他疗效指标[如碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）、总胆红素（TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、肝纤维化、肝弹力硬度等]经统计学方法证明有效的临床研究。

1.2.2 排除标准

①合并其他疾病的文献；②没有明确的药物组成的文献；③研究生论文；④个案报道、综述文章及动物实验；⑤重复发表的文献、同一方剂、不同方名但组成完全相同的方剂，仅以1篇计，取发表较早或论述较全面者。

1.3 数据库建立及数据清洗

采用Excel2020建立中药复方（加减用药不录入）及药物数据库，分别包含文献、期刊、方名、证型、中药、四气五味、归经等信息。根据2020年版《中华人民共和国药典》中药名称进行规范化处理，并统一命名。如将白茯苓、云苓规范为茯苓等；功效有较大差异或习惯分开使用者分别录入，如生地黄、熟地黄等。参照《中药学》功效类别对药物进行归类。依据2020年版《中华人民共和国药典》对中药性味归经进行统计。采用二分类量化处理每味中药，按照“有＝1，无＝0”进行赋值。由双人双机分别录入，完成后交叉核对，有差异处则根据参考文献讨论解决。

1.4 数据挖掘

对单味中药使用频率、性味归经、功效类别进行频次分析；采用SPSS Modeler 18.0对使用频率≥10%的高频药物进行数据挖掘，采用Apriori 算法对中药-中药（药物组合）进行关联规则分析、网络化展示；采用SPSS21.0对高频药物进行系统聚类分析，选择R型聚类、Pearson相关、组间联接方法，输出树形图。

2 结果

2.1 文献筛选结果

共检索到中医药治疗PBC相关文献2 512篇，其中SinoMed 620篇，CNKI 447篇，万方数据972篇，VIP 443篇。根据纳入及排除标准共筛选出文献79篇，涉及方剂79首。文献筛选流程见图1。

图1 中医药治疗PBC文献筛选流程

2.2 用药频次分析

将筛选出的PBC处方进行归纳，共涉及中药151味，累计频次870次。其中频率≥10%的中药共30味，累计600次。在全部处方中累计频次最高的前5味中药分别为白术（41 次，51.90%）、当归（37 次，46.84%）、白芍（36 次，45.57%）、丹参（35 次，44.30%）、茵陈（34次，43.04%）。频率≥10%的中药见表1。

表1 79首治疗PBC处方药物频次分布（频率≥10%）

2.3 药物功效类别分析

对频率≥10%的30味中药（总频次600次）进行分类归纳，共涉及13类中药。使用较多的前3类分别为活血化瘀药（121 次，20.17%）、补气药（117 次，19.50%）、补血药（73次，12.17%）。79首治疗PBC处方中药类别频次分布见表2。

表2 79首治疗PBC处方中药类别频次分布（频率≥10%）

2.4 药物性味归经分析

对频率≥10%的中药性味归经进行统计。药物涉及6 种药性，以微寒、平、温为主，其次为寒、微温、凉；若将微寒归于寒，微温归于温，则药物“四气”频次依次为寒（46.67%）、温（26.67%）、平（23.33%）、凉（3.33%），无热性药。药物涉及6种药味，其中以苦味（39.58%）为最，其次为甘（29.17%）、辛（22.92%）。药物归经以肝经（23.53%）、脾经（15.29%）为最，其次为心经（11.76%）、肺经（10.59%）、胃经（10.59%）、胆经（9.41%）。见表3～表5。

表3 79首治疗PBC处方频率≥10%的中药药性分布

表4 79首治疗PBC处方频率≥10%的中药药味分布

表5 79首治疗PBC处方频率≥10%的中药归经分布

2.5 高频药物关联规则分析

使用SPSS Modeler 18.0 统计软件对高频药物（频率≥10%）进行关联规则分析，运用Apriori 建模进一步挖掘不同中药间的配伍关系。关联规则的支持度和置信度分别代表该药物组合的频度和强度。设置支持度为20%、置信度为75%、最大前项数为5的条件挖掘出常用方剂中的潜在药物组合，共计得到核心药物组合22种。高频药物（频率≥10%）关联网络化展示见图2，22个核心药物组合见表6。

图2 79首治疗PBC处方频率≥10%的中药网络（支持度≥20%、置信度≥75%）

表6 79首治疗PBC处方频率≥10%中药关联规则（支持度≥20%、置信度≥75%）

2.6 高频药物系统聚类分析

对频次≥10的23味中药进行系统聚类分析，得出聚类树状图（见图3），共获得5个聚类方（见表7）。

图3 79首治疗PBC处方频次≥10的中药系统聚类分析树状图

表7 79首治疗PBC处方频次≥10的中药聚类（相对距离≥15）

3 讨论

从频次分析可见，临床治疗PBC常用中药以活血化瘀药（丹参、郁金、川芎、桃仁、牛膝、莪术、红花）、补气药（白术、黄芪、甘草、党参）、补血药（当归、白芍）、补阴药（鳖甲、枸杞子、女贞子、麦冬）等为主，活血化瘀为最，而其中如郁金、川芎、莪术又兼行气解郁之效。常占杰教授将PBC分为胆管炎期（血虚肝郁型）、肝纤维化/肝硬化期（阴虚湿阻型）、肝硬化失代偿期（脾虚水停型、阴虚瘀毒型），各期中医证型与高频药物类别大致对应。研究发现，丹参能通过如MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）、Toll-like receptor（Toll样受体）、PI3K/Akt（磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B）等信号通路调节炎性免疫应答、调控细胞凋亡和抑制肝纤维化；红花提取物可通过保护线粒体功能发挥抗肝纤维化作用。

《诸病源候论》有“血瘀在内，则时时体热而发黄”，故治疗上常辅以茵陈、栀子、金钱草、黄芩、生地黄、赤芍等清热、利湿、凉血药物。施卫兵教授认为，本病病机责之于气滞、瘀血、湿热、本虚四点，治以疏肝解郁、活血化瘀、清热利湿、滋养肝肾，常能收获良效。PBC好发于中老年女性，《素问·上古天真论篇》有“女子七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通”，PBC患者大多肾精（天癸）不足，《素问·阴阳应象大论篇》又有“肾生骨髓，髓生肝”，肝肾同源于精血，PBC患者大多肝肾阴虚，故用牛膝、女贞子、枸杞子等滋补肝肾药物。有研究显示，补益肝肾复方二至丸、活血化瘀复方失笑散及其组合均能不同程度干预胆汁淤积性肝纤维化的形成，合方作用优于单方，其机制可能与调控PAI-1 mRNA 表达有关。

高频中药药性以寒（30.0%为微寒）为主，温（20.0%为微温）、平（23.33%）次之。而平性药兼具寒、热之性，配伍寒热而趋从寒热，且因其“和合调平”之性而不易致寒热药矫枉过正，调和佐使而达阴平阳秘。药味以苦、甘、辛为主，甘味能补、能和、能缓，辛味能发散、行气、活血，正应《素问·藏气法时论篇》“肝苦急，急食甘而缓之；肝欲散，急食辛以散之，以辛补之，以酸泻之”之论。苦味能泻热、燥湿、坚阴，契合PBC患者湿热内蕴、肝肾阴虚之病因。湿易伤不足之阳，热易耗本虚之阴，湿热内蕴，脾胃运化失常，升降失司，肝胆疏泄失调，胆汁不循常道而溢于肌肤，发为黄疸。肝肾精血亏虚，阴虚阳亢，故见五心烦热、潮热盗汗等症；阴虚动风或血热内扰，故见皮肤瘙痒。用药归经以肝经、脾经为最，结合高频药物分析，多用白术、党参、黄芪、茯苓等益气健脾燥湿药物。《金匮要略》有“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，指出治疗应从调节整体脏腑关系出发，若见肝只知治肝，无异于自缚手脚。

中医治疗PBC组方常用药物组合包括黄芪-茯苓-白术、茯苓-白芍-白术、甘草-郁金-柴胡等，均针对PBC肝郁脾虚、湿热瘀阻。研究显示，调肝理脾方（柴胡、黄芪、白芍、茯苓、白术、陈皮、姜黄、丹参、郁金）对PBC可能通过调控TGF-β1/Smads信号通路介导的FOXP3＋调节性T细胞的表达，减轻胆管上皮细胞损伤和改善肝纤维化程度。研究显示，清肝利胆方（郁金、茵陈、柴胡、丹参、知母、赤芍、半夏、白术、甘草）配合非诺贝特可有效改善对UDCA应答不佳PBC患者的肝功能，提高应答率及减轻症状，可能与其能够恢复Th1/Th2细胞因子平衡、减轻免疫反应有关。

由聚类后得到的5个组方可见，治疗PBC总以疏肝健脾活血、滋阴清热退黄为法。目前医家对PBC的辨证论治不统一，尚缺乏对PBC中医辨证论治的规范化指南或专家共识。常占杰教授认为，不论PBC是以早期瘙痒、乏力，还是中晚期黄疸、臌胀为临床表现，其病因病机均与脾胃关系密切，应以四君子汤为基础方健脾益气。卢秉久教授主张临床治疗应着眼于湿、滞二邪，早期疏肝健脾开郁，中期行气活血兼清热化湿，晚期消瘕利水。张玮提出本病瘀血贯穿始终，病因病机以湿热、瘀血、肝郁、脾气虚、肝气虚、肝肾阴虚为主。

现代医家多认为PBC病性属本虚标实，病机为肝、脾、肾三脏功能失调，病理因素有湿、热、瘀、虚等。本研究通过数据挖掘，从客观上揭示中医治疗PBC的用药规律，可发现潜在的配伍药对，为临床合理用药提供理论依据，挖掘结果供临床参考。