全身麻醉病人术前内源性阿片肽、痛觉敏感度及术中瑞芬太尼消耗量相关性研究*

疼痛可引起机体交感神经兴奋、增加心肌氧耗、降低通气功能等多种不良反应，减慢病人康复，是增加围手术期并发症与死亡率的重要原因之一

，而过量使用阿片类药物导致过度镇痛则会产生痛觉过敏、呼吸抑制、药物依赖等不良反应。围手术期镇痛治疗与病人术后快速康复 (enhanced recovery after surgery, ERAS) 直接相关，然而对于疼痛及镇痛评价仍然缺乏客观准确的指标体系。既往研究表明内源性阿片肽(endogenous opioid peptides, EOP)可通过激活β-抑制蛋白2、促进丝裂原活化蛋白激酶级联反应等多种机制完成对痛觉的调节，且与麻醉性镇痛药物存在一定联系，但其相关性尚不明确

。因此，本研究旨在对全身麻醉病人血清中EOP 含量、痛觉敏感度，以及两者与术中麻醉性镇痛药瑞芬太尼消耗量之间的相关性进行探讨，探索围手术期麻醉性镇痛药物应用的预测指标，为合理使用外源性镇痛药和促进病人康复提供参考。

方 法

1.一般资料

本研究已通过山西医科大学第二医院伦理委员会审核 [(2020) YX 第(141)号]，病人及其家属均知情同意并签署知情同意书。本研究为前瞻性研究，选取山西医科大学第二医院2021 年3 月至2021 年9 月住院病人，术前诊断为腰椎间盘突出症，择期行腰椎后路腰椎体间融合术 (posterior lumbar interbody fusion, PLIF) 病人72 例，年龄18～65 岁，美国麻醉医师协会 (American Society of Anesthesiologists, ASA) 评分I-II 级。

纳入标准：无高血压、糖尿病病史；术前肝、肾、心、肺功能正常；无精神心理异常；疼痛或下肢感觉异常病程超过3 个月；无药物依赖与滥用史；手术时间1～3 小时。

排除标准：排除不能配合导致脱落的病例、术中血流动力学波动明显者（波动范围超过基础值30%）、术中发生不良心血管事件者。

企业内网业务繁忙，各终端难免随时要进行各种外接设备的应用，同时为各种网络应用需要打开系统的多个接口。比如企业中使用最广泛的即插即用设备，便捷携带可以很容易的将大量所需的重要数据转移，但同时U盘木马也可以轻而易举地通过该设备带进内网，这就给内网安全埋下了巨大的隐患。所以在内网中，要对终端上的各种外设和接口进行管理。比如禁用系统的外设和接口，防止用户非法使用。在外部存储设备的禁用方面，在禁止使用通用移动存储设备的同时，对经过认证的移动存储设备允许使用。管理系统还可以对终端用户的文8件操作控制，比如通过文件加密等功能，彻底解决在信息访问过程中带来的安全隐患。

2.方法

(5)针对有效概率约束，以MPP为中心构建局部采样区域，利用LEFF准则进行序列采样，更新Kriging近似。

现阶段如何提升学生核心素养已成为教育从业人员、教育相关爱好者的教育关注重点，基于核心素养基础上所进行的教学内容，除可激发学生物理学习兴趣外，也可提升高中学生整体物理学习素养.下文以高一人教版《物理》中《自由落体运动》及高一人教版《物理》中《牛顿第一定律》两课为例，对如何于核心素养指导下开展高中物理教学活动提出建议.

3. 观察指标

疼痛是一种机体适应性及保护性的系统，对于减少甚至避免有害性因素对机体造成伤害起到至关重要的作用。对于疼痛的评估目前缺乏客观、准确的评价指标，本研究通过对EOP、疼痛敏感度以及瑞芬太尼用量之间相关分析，探讨可能用于疼痛评估及治疗的新思路。

病人入室后开放上肢静脉通路，麻醉诱导前静脉输注乳酸钠林格氏液10 ml/kg。常规监测心率、心电图、血氧饱和度、呼吸末二氧化碳分压、脑电双频指数。麻醉诱导使用咪达唑仑0.03 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、舒芬太尼0.5 µg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg。面罩吸氧6 L/min，3 分钟后行气管插管，潮气量7 ml/kg、呼吸频率每分钟12 次。术中根据呼吸末二氧化碳分压调整潮气量与呼吸频率，使其维持在35～45 mmHg。术中维持输注丙泊酚4～12 mg (kg·h)，并根据BIS 调整用量，使其维持40～60；瑞芬太尼5～15 µg (kg·h)，并根据血流动力学调整用量，使血压、心率波动不超过30%。术中按需追加罗库溴铵。手术结束前30 分钟静脉给予舒芬太尼0.1 µg/kg 和缝合手术切口前采用0.33%罗哌卡因切口部位局部浸润麻醉进行术后镇痛。具体麻醉过程由不参与数据指标收集的临床麻醉医师实施。

热痛测量方法：使用UGO 全自动热辐射刺激仪，设定红外线照射强度为30，时间上限为60 s。嘱病人将非优势侧无名指远端指腹放置于测试台上并稍用力，按下开始按钮机器开始加热，记录受试者最初感到疼痛的时间，即为热痛阈值；受试者无法忍受疼痛并将手挪开的时间，即为热耐痛阈值。

机械痛测量方法：使用

Frey 纤毛测定工具，将纤毛丝垂直置于受试者非优势侧上臂内侧，用手缓慢加压至纤毛丝弯曲，持续5 s，记录受试者刚开始感到疼痛的纤毛丝型号，即为机械痛阈值。上述方法均3 次测量取平均值。

缺血痛测量方法：使用手动式血压计，测试前嘱受试者锻炼非优势侧手臂2 分钟，将袖带置于肘横纹上2 cm 处，以10 mmHg/s 的速度缓慢加压直到病人感到出现压痛（上限250 mmHg），即为缺血痛阈值；以10 mmHg/s 的速度缓慢加压至200 mmHg，保持袖带充气，直到出现无法忍受的疼痛时所持续的时间(s)，即为缺血耐痛阈值。

Nav_points提供根据规划的路径完成Rovio平台和ROS之间控制命令的传输。算法用geometry_msgs::PoseArray表示规划的路径轨迹，并进行RVIZ可视化处理，在模拟的几何地图上实时显示机器人的运动。

老傣文文献的内容非常广泛，按总体涉及的学科角度，大略可分为哲学历史类(如《论傣族诗歌》《加都沙罗》等)、法律法规类(如《芒莱法典》《领主法律大典》等)、佛教经典类(如《三藏经》《尼滩龙》等)、文学艺术类(如《布桑改和雅桑改》《厘奉》等)、语言文字类(如《波腊纳坦》《木腊沙刹钠革》等)、天文历法类(如《巴嘎等》《呼啦》等)、医药医理类(如《档哈雅》等)、政治经济类(如《泐史》等)、农田水利类(如《宣慰田、头人田及收租清册》等)。

4.统计学分析

采用SPSS 20.0软件对数据进行分析处理，计量资料以（均数±标准差）表示，采用t检验；计数资料以（n，%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

结 果

1. 病人一般情况

分别以T1 缺血痛阈、机械痛阈为因变量，以T1 β-EP、T1 LEK、T1 DYN、年龄、体重、T1 平均动脉压为自变量进行多重线性回归分析，结果表明T1 时病人缺血痛阈、机械痛阈水平与β-EP、LEK 水平呈显著正相关（见表4、5）。

采用SPSS 26.0 统计软件进行分析，计量资料符合正态分布者以均数±标准差(

±

)表示，组内采用配对

检验；不符合正态分布者以中位数（四分位间距）[M(Q)] 表示，组内比较采用配对秩和检验。检验水准α = 0.05。进行相关性分析时，符合正态分布资料采用Pearson 相关分析；不符合正态分布资料采用Spearman 偏相关分析。分析痛觉敏感度及瑞芬太尼消耗量影响因素时采用多因素线性回归分析，

＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2. 麻醉前后血清EOP 含量变化

与T1 比较，T2 时刻病人血清β-EP、LEK、DYN水平降低（见表2）。表明与术前相比，病人术后内源性镇痛物质分泌受到抑制。

3.麻醉前后痛觉敏感度变化

与T1 相比较，T3 时病人热痛阈、热耐痛阈、缺血痛阈、缺血耐痛阈、机械痛阈明显降低（见表3）。表明与术前相比，病人术后对疼痛耐受程度降低，对痛觉更加敏感。

4.麻醉前血清EOP、痛觉敏感度与瑞芬太尼消耗量相关性及回归分析

Pearson 及Spearman 相关分析结果显示T1 时病人缺血痛阈、机械痛阈水平与β-EP、LEK 水平呈显著正相关。

试验共纳入病人72 例，其中5 例病人因手术时长不足1 小时或超过3 小时不符合纳入标准被排除，1 例因术后失访被排除，最终纳入66 例。所有病人一般情况见表1。

Pearson 相关分析结果显示术中瑞芬太尼消耗量与T1 时病人β-EP、LEK 水平、T1 缺血痛阈、机械痛阈水平呈显著正相关，与体重水平呈负相关。

以瑞芬太尼消耗量为因变量，以T1 热痛阈、T1 热耐痛阈、T1 机械痛阈、T1 缺血痛阈、T1 缺血耐痛阈、T1 β-EP、T1 LEK、T1 DYN、年龄、体重、T1 MAP、舒芬太尼消耗量为自变量进行多元线性逐步回归分析，结果表明T1 β-EP 水平与术中瑞芬太尼消耗量呈正相关（见表6）。

讨 论

术前记录病人年龄、性别、体重、平均动脉压情况；术中记录病人麻醉时长、瑞芬太尼消耗量、舒芬太尼消耗量；分别于手术麻醉前(T1)、麻醉恢复后30 min (T2)取非输液侧肘静脉血3 ml，采用ELISA 法测定血清β-内啡肽 (β-endorphin, β-EP)、亮氨酸脑啡肽 (leuthine enkephalin, LEK) 和强啡肽(dynorphin, DYN) 含量；分别于手术麻醉前(T1)、手术后24 小时(T3)使用定量感觉检查 (quantitive sensor testing, QST) 法测定病人热痛阈、热耐痛阈、缺血痛阈、缺血耐痛阈和机械痛阈。上述观察指标由专职观察医师进行采集记录。

EOP 在人体内分布广泛，主要来源于神经及免疫系统。在炎症反应中EOP 水平可因炎症因子的刺激而升高，研究表明炎症反应时IL-4 作用于周围神经，导致巨噬细胞从促炎的M1 型转变为具有抗炎作用的M2 型，从而促进包括β-EP、LEK、DYN在内的EOP 释放

。本研究发现与麻醉前比较，麻醉后病人血清EOP 水平明显降低，这可能是因为麻醉过程中使用了外源性阿片类药物，这类药物不仅可以阻止β-EP 等EOP 的产生、削弱下调μ 阿片受体的功能，还可以抑制炎症反应的发生

。此外，苯二氮䓬类药物的使用同样可以抑制β-EP 的分泌

。

本研究表明全身麻醉病人术后痛阈及耐痛阈均较术前有所降低，即病人发生了痛觉过敏。在使用瑞芬太尼后，钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II 活化磷酸化增强Ca

信号传递，引起脊髓中NMDA 受体亚基的膜运输加强，NMDA 受体介导的峰值电流幅度增强，导致痛觉过敏发生

。手术创伤可促进炎症反应的发生，免疫细胞通过释放可溶性因子与脊髓背角II 层的钙结合蛋白神经元增强痛觉信号的传递均可促进外周伤害性感受器的敏化

。此外内源性DYN 也可通过降低μ 阿片受体的表达及促进P 物质的释放而诱导痛觉过敏的发生

。

围手术期痛觉敏感度的变化可能与血清EOP水平有关。本研究表明术前机械痛阈与血清β-EP、LEK 水平呈正相关。受累神经周围累积的T 淋巴细胞可通过β-EP 激活局部阿片受体以减轻机械痛觉过敏

，且T 细胞与β-EP 表达呈正相关；应用MOR 和DOR 激动剂均可减轻机械痛觉过敏，此效应既与降低C 神经纤维末梢痛觉感受器的敏感性有关，也与抑制神经胶质细胞源性营养因子和神经生长因子有关

；而LEK/GABA 则参与脑干-脊髓下行抑制回路对机械痛阈的调制

。缺血痛主要与肌肉组织无氧代谢产生乳酸等酸性代谢物堆积有关，可激活肌组织中类Aδ 及C 神经纤维末梢感受器受体及酸敏感性离子通道。本研究表明术前缺血痛阈与血清β-EP、LEK 水平呈正相关，可能与激动阿片受体降低Aδ 及C 神经纤维末梢兴奋性突触后电流

和增加疼痛耐受有关。本研究未观察到术前热痛阈与EOP 之间存在相关性，这与Ahn 等

研究结果一致。Duan 等

观察到热痛刺激主要激活脊髓背角椎板I/II 层和 V 层的神经元放电，而机械痛刺激主要激活II 层神经元放电，表明热痛与机械痛传导通路不同，这可能是热痛阈与EOP 相关性不明显的原因。

而在2018年，比上述提到的更为重要的一次并购行动是在4月2日阿里巴巴集团联合蚂蚁金服以95亿美元对饿了么完成全资收购。

关于术中瑞芬太尼用量与β-EP 水平研究报道较少，本研究结果显示，手术中外源性阿片镇痛药瑞芬太尼用量与术前血清β-EP 水平呈正相关，即术前血清β-EP 水平越高，术中瑞芬太尼消耗量越高。β-EP 主要通过激活周围感觉神经纤维或中枢神经系统中的MOR 发挥镇痛作用

。静息血清β-EP 水平的增高与病人机械痛程度相关

，Bruehl 等

研究表明，静息β-EP 升高提示内源性阿片肽镇痛作用降低，其机制可能是机体慢性疼痛刺激下释放β-EP持续作用于MOR，使G 蛋白偶联受体磷酸化、脱敏感及内化，表现为对内源性阿片药物耐受

。近期研究表明，较低水平的内源性阿片肽预示着机体对吗啡的镇痛效果更好，吗啡需要量更低

，这也佐证了本研究结果。已有研究证实病人基因型（如OPRM1 基因A118G 单核苷酸多态性）和表型因素可用于预测阿片类药物镇痛效果

，而术前β-EP水平也可能成为手术病人疼痛敏感性及围手术期阿片类药物瑞芬太尼应用的预测因素。

本研究主要对术前EOP、痛觉敏感度与瑞芬太尼消耗量进行了相关性分析，但样本量较少，未来需要扩大样本量进行更为深入的研究，来证实EOP在开发个体化镇痛药物算法方面的临床价值。

综上所述，全身麻醉手术可引起围手术期EOP水平降低、痛觉阈值降低，术前缺血痛阈、机械痛阈与血清β-EP 及LEK 呈正相关；术中瑞芬太尼消耗量与术前血清β-EP 水平呈显著正相关。术前β-EP可能有助于指导手术病人围手术期个体化应用阿片类镇痛药，未来对于疼痛敏感度与围手术期镇痛管理仍需深入研究，为镇痛药个体化合理应用提供临床理论指导。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。

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