益气活血中药联合新型口服抗凝剂预防心房颤动患者血栓栓塞性疾病有效性及安全性的研究进展

李星星，逯金金，崔晓云，李冬，范宗静，崔杰，胡继强，吴旸，林谦，李岩

心房颤动是临床常见的心律失常类型，全球约有3 350万心房颤动患者，且以非瓣膜性心房颤动（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）为主［1］。血栓栓塞性疾病是心房颤动的严重并发症。心房颤动患者并发缺血性卒中的风险是非心房颤动患者的5～7倍，且缺血性卒中已成为心房颤动患者死亡、残疾的主要原因［2］。因此，抗凝治疗对于心房颤动患者预防血栓栓塞性疾病至关重要［3］。多项研究表明，益气活血中药联合新型口服抗凝剂（new oral anticoagulants，NOACs）对心房颤动患者血栓栓塞性疾病具有预防作用［4-6］，但二者联合使用的安全性尚不明确。本文主要综述了益气活血中药联合NOACs预防心房颤动患者血栓栓塞性疾病的有效性及安全性，以期为心房颤动患者的治疗方案选择提供参考。

1 心房颤动患者抗凝治疗现状

心房颤动可导致多种严重并发症，其被认为是21世纪最具挑战性的心血管疾病之一［3，7］。心房颤动导致的脑卒中通常更严重、易复发，具有高致残率和高致死率［8］。抗凝治疗是预防脑卒中和体循环栓塞的有效手段，早在2006年，《ACC/AHA/ESC 2006心房颤动患者管理指南》［9］就已指出，对于高血栓栓塞风险的心房颤动患者应及时予以抗凝治疗。《2020 ESC心房颤动诊断和管理指南》［3］继续肯定了抗凝治疗在心房颤动管理中的核心地位。

心房颤动以老年患者居多，常合并高血压、冠心病、糖尿病、脑血管病等多种慢性病，临床上CHA2DS2-VASc评分高的心房颤动患者HAS-BLED出血风险评分亦较高，提示心房颤动患者存在高血栓风险，同时伴随着高出血风险［10］。因此，长期抗凝治疗引起的颅内出血、胃肠道出血等出血事件仍是临床关注的重要问题。据此，《2020 ESC心房颤动诊断和管理指南》［3］提出，合适剂量的NOACs可以降低心房颤动患者出血风险；但出血风险是动态变化的，尤其是接受抗凝治疗的前3个月，应积极评估出血风险，及早识别高出血风险的心房颤动患者；此外，抗凝治疗患者还应避免同时服用抗血小板药物或非甾体抗炎药。

2 抗凝剂

过去，以华法林为代表的维生素K拮抗剂一直是心房颤动患者预防血栓栓塞性疾病的首选，其可将心房颤动患者卒中发生风险降低64%，全因死亡风险降低26%［11］。但华法林存在治疗时间窗窄、起效和抵消作用缓慢、食物和药物相互作用及需要经常监测等缺点，导致临床中50%的心房颤动患者抗凝效果不达标［12］。

NOACs在一定程度上弥补了华法林的缺点，其不仅具有华法林类似的抗凝效果，同时还能降低主要出血事件发生风险［13-14］。多个大型研究均表明，NOACs预防心房颤动患者血栓栓塞性疾病的总体获益/风险比优于华法林［15-16］。目前，NOACs已成为心房颤动患者预防血栓栓塞性疾病的一线用药［17］，其主要包括直接凝血酶抑制剂和直接Ⅹa因子抑制剂［3］。直接凝血酶抑制剂代表药物为达比加群酯［18］。RE-LY研究［19］结果表明，达比加群酯对心房颤动患者脑卒中的预防作用与华法林相似，但达比加群酯的安全性优于华法林。直接Ⅹa因子抑制剂代表药物为沙班类药物（阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班等），关于利伐沙班的ROCKET AF试验［20］、阿哌沙班的ARISTOTLE研究［21］及依度沙班的AFTIMI 48研究［22］均表明，沙班类药物在预防卒中、预防系统性栓塞、降低大出血、降低颅内出血及减少死亡等方面的效果均优于华法林。华法林和NOACs在凝血级联反应中作用机制的示意图见图1。

图1 华法林和NOACs在凝血级联反应中作用机制的示意图Figure 1 Schematic diagram of the action mechanism of warfarin and NOACs in the coagulation cascade

3 心房颤动患者中医药治疗现状

血栓栓塞性疾病归属于中医学“血瘀证”范畴，其主要病机为血行不畅、瘀血阻滞，气虚全身无力是血瘀的主要原因，而益气活血既可加强活血之功，又可防止出血之弊，故临床多采用益气活血法防治血栓栓塞性疾病［23］。与西医抗凝治疗相比，益气活血法能有效改善心房颤动患者临床症状，且不良反应较少［24］。研究表明，益气活血中药能通过作用于凝血因子而发挥抗凝作用［25］。李岩等［26］通过分析51例心房颤动射频消融患者证候发现，心房颤动患者以气虚血瘀证为主。既往研究报道，林谦教授采用以益气为主、活血和化痰为辅的益气复脉法治疗心房颤动取得了较好的效果［27］。提示益气活血中药在心房颤动治疗中具有重要作用。

NOACs是预防心房颤动患者发生血栓栓塞性疾病的基本手段，但其存在抗凝获益与出血风险的矛盾。目前，采用益气活血中药联合NOACs预防心房颤动患者血栓栓塞性疾病非常普遍，但其安全性的研究报道少见［28］。既往研究表明，中医药可以改善心房颤动患者的临床症状，提高其生活质量，减少其心房颤动发作及射频消融术后心房颤动的复发；中医药联合西药治疗可提高心房颤动转复为窦性心律失常的效果，改善患者预后，减轻西药的不良反应；此外，中医药还对心房颤动的原发病（冠心病、慢性心功能不全、肺源性心脏病等）具有一定治疗作用［29-30］。

4 益气活血中药联合NOACs治疗心房颤动的临床研究

4.1 血府逐瘀汤联合NOACs 血府逐瘀汤源于清代王清任《医林改错》，具有活血化瘀、行气止痛的功效，其可广泛用于血栓栓塞性疾病的防治。胡晴等［4］纳入70例CHA2DS2评分为2～4分的非瓣膜性心房颤动患者，分别采用达比加群酯联合血府逐瘀汤治疗（联合组）、单纯达比加群酯治疗（达比加群酯组），疗程为6个月，结果显示，达比加群酯组总有效率为77.14%，低于联合组的94.29%（P＜0.05）；达比加群酯组与联合组栓塞发生率比较，差异无统计学意义（17.14%比5.71%，P＞0.05），提示血府逐瘀汤联合达比加群酯对心房颤动并发栓塞有预防作用，且安全性较高。于萍［31］研究结果显示，与单独使用达比加群酯相比，加减血府逐瘀汤联合达比加群酯可有效降低心房颤动患者消化道出血发生率（20%比5%，P＜0.05）。

4.2 心悦胶囊、川芎胶囊联合NOACs 心悦胶囊由西洋参提取而来，川芎胶囊含有阿魏酸、川芎嗪，二者联用具有益气养心、活血化瘀的功效［6］。康小兰等［6］将168例心房颤动合并急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者随机分为治疗组和对照组，每组84例，治疗组予以达比加群酯（110 mg/次、2次/d）联合益气活血中药（心悦胶囊、川芎胶囊）治疗，对照组予以华法林联合益气活血中药（心悦胶囊、川芎胶囊）治疗，疗程均为3个月，结果显示，治疗组血栓栓塞事件发生率为1.19%，低于对照组的10.71%（P＜0.05）；治疗组出血事件发生率为1.19%，低于对照组的9.52%（P＜0.05），提示达比加群酯联合益气活血中药（心悦胶囊、川芎胶囊）对血栓栓塞事件、出血事件的预防效果优于华法林联合益气活血中药（心悦胶囊、川芎胶囊）。

4.3 参松养心胶囊联合NOACs 王海霞［5］以116例高龄心房颤动患者（75～85岁）为研究对象，将其随机分为对照组（采用华法林治疗）和治疗组（采用达比加群酯+参松养心胶囊治疗），治疗组又分为常规剂量组（达比加群酯110 mg/次、2次/d）和小剂量组（达比加群酯75 mg/次、2次/d），治疗1年，结果显示，对照组（3.45%）、常规剂量组（3.57%）、小剂量组（6.67%）血栓栓塞事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；但对照组（27.58%）、常规剂量组（17.86%）、小剂量组（3.33%）出血事件发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），提示常规剂量、低剂量达比加群酯联合参松养心胶囊对高龄心房颤动患者血栓栓塞的预防效果与华法林相似，但常规剂量、低剂量达比加群酯联合参松养心胶囊可以降低出血事件发生率，尤其是小剂量达比加群酯联合参松养心胶囊。

4.4 丹参川芎嗪注射液联合NOACs 目前，预防心房颤动血栓栓塞性疾病的直接Ⅹa因子抑制剂以利伐沙班为主。马腾龙等［32］将200例心房颤动合并冠心病患者随机分为单药组（采用利伐沙班治疗）和联合组（采用丹参川芎嗪注射液联合利伐沙班治疗），每组100例，疗程均为3个月，结果显示，单药组血栓栓塞事件发生率高于联合组（7%比1%，P＜0.05）；但两组出血事件发生率比较，差异无统计学意义（6%比8%，P＞0.05），提示丹参川芎嗪注射液联合利伐沙班治疗心房颤动合并冠心病患者可有效降低其血栓栓塞发生风险，且未增加出血事件发生风险。

5 小结与展望

既往研究表明，在合理使用抗凝药物的基础上联用益气活血中药对血栓栓塞的防治有益［33］，但二者联用的安全性仍是临床医生关注的问题。本文通过分析文献发现，益气活血中药联合NOACs能增强心房颤动患者的抗凝效果，降低血栓栓塞性疾病的发生风险，且可以减少出血风险。因此，中西医结合治疗预防心房颤动患者血栓栓塞性疾病是目前常用的治疗方案。

但益气活血中药联合NOACs治疗心房颤动仍存在以下问题：（1）目前，采用益气活血中药联合NOACs治疗心房颤动的研究以临床研究为主，以抗心律失常为主要观察指标，针对不良反应（尤其是出血事件）的研究报道较少，且大部分临床研究存在样本量小、研究设计欠合理等问题，使益气活血中药在抗凝治疗的转化应用方面受限。（2）益气活血中药与NOACs相互作用（药效学、药动学）的潜在机制及益气活血中药抗凝作用靶点尚不清楚，仍有待临床及基础研究进一步探索。

作者贡献：李星星、李岩进行文章的构思与设计，负责撰写、修订论文，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理；吴旸、林谦进行研究的实施与可行性分析；逯金金、崔晓云、李冬、胡继强进行数据收集、整理、分析；范宗静、崔杰、吴旸、林谦进行结果分析与解释。

本文无利益冲突。