铋剂治疗幽门螺杆菌感染的研究进展

张秀恩，蓝柳艳

（广西壮族自治区天峨县人民医院，广西天峨 547300）

幽门螺旋杆菌是一种螺旋形、微厌氧、对生长条件要求十分苛刻的细菌，于1983年首次在慢性活动性胃炎患者胃黏膜活检组织中分离出，是目前人类能够确定的唯一可以生存在胃中的微生物，可诱发慢性活动性胃炎、胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃癌等疾病发病，主要通过口-口、共用器具、粪-口、医源性污染等途径进行传播。目前，我国属幽门螺旋杆菌感染高发国家，其感染分布存在区域性差异，在生活水平较高、卫生较好的大城市感染率在30%～40%之间、在农村或卫生条件较差地区感染率超过60%，全国整体感染率在50%～60%之间[1]，其中又以青年人群为高发对象。幽门螺旋杆菌感染不仅危害人类健康，还加重了社会和家庭的卫生保健负担，且《中国幽门螺杆菌根除与胃癌防控的专家共识意见（2019年，上海）》[2]指出幽门螺旋杆菌感染除非有抗衡因素，否则所有的感染者均应予以根治。因此，根除幽门螺旋杆菌感染以减少相关疾病的发生尤为紧迫。

在我国，铋剂是一种比较常用的根除幽门螺杆菌药物，但难以被人体吸收，除具有增强胃黏膜屏障的保护作用外，还可直接抑杀幽门螺旋杆菌，且与抗生素具有协同作用。但单独使用铋剂效果不佳，且随着幽门螺杆菌的耐药性逐年增强，临床形成了多种含铋剂治疗方案。鉴于铋剂治疗幽门螺旋杆菌感染的重大的临床价值，本文拟通过系统汇总铋剂联合治疗幽门螺杆菌治疗方案进展研究，以期为推广新的治疗方案，治疗方案的创新与优化构建理论基础。

1 幽门螺旋杆菌感染的认识

幽门螺旋杆菌是一种古细菌，但不是一种共生菌。对于年幼儿童而言，其可能存在潜在的益处。但除此以外，该菌对人体而言是一种有害菌，随着人类的迁徙而呈现全球分布。而幽门螺旋杆菌感染是机体内细菌鞭毛、尿素酶、空泡毒素、黏附素、内毒素多项指标协同作用的结果，通常情况下尿素酶水平的升高，分解大量氨与二氧化碳，氨通过中和胃酸，为幽门螺旋杆菌生存创造条件，而氨与尿素酶也可损害胃粘液层与胃黏膜细胞，破坏黏液-碳酸氢盐屏障，导致质子向黏膜反流，导致胃肠道出现溃疡[3]。

2 铋剂治疗幽门螺杆菌的认识

铋剂是根除幽门螺杆菌的首选药物，其作为一种黏膜保护剂，不受酸性环境的影响，可在溃疡与损伤表面上形成弥散性保护层，为损伤与溃疡面的愈合、再生创造稳定条件，且用药后可抑制幽门螺旋杆菌产生的胃蛋白酶活性、降低尿激酶与磷脂酶分泌，阻断幽门螺旋杆菌生存条件[4]。不同剂型的铋剂溶解度、药物代谢动力学、抗菌作用不同。

此外，针对用药安全问题，近年来关于铋剂治疗幽门螺杆菌感染后副作用的发生、再次复发问题也得到了临床重视。我国目前使用的铋剂是不易溶解的无机盐，全身吸收很少（＜1），且用于根除H.pylori 的铋剂剂量小、疗程短，其血液浓度远低于50mg/L 的中毒阈值，不会导致神经中毒，最常见的不良反应是黑便。如杜亚奇[5]等人与娄书伟[6]等人同时指出铋剂治疗的副作用主要表现在消化道的不良反应上，如恶心、黑便、腹泻等，这是铋剂独特的药理作用；但标准剂量下，并未发现严重临床不良反应，且多数不良反应仅为暂时性表现，这足以说明铋剂无法被组织器官进行高度生物利用[7]。再复发是指根除幽门螺杆菌后再次感染，临床治疗的目标是实现永久性根除幽门螺杆菌，但有报道[8]中指出有病例接受治疗后出现再次复发情况，其再接受治疗，根除效率波动范围较大，但目前对于再次感染问题的原因并不明确，多数患者在初期治疗中并未接受含铋剂治疗方案，有对照试验[9-10]中比较了再次复发患者接受原方案治疗与含铋剂治疗，含铋剂治疗组根除率效果更佳。因此，在复发率上铋剂治疗也有着明显的优越性，从而成为临床治疗幽门螺杆菌感染的力荐方法。

3 铋剂常规治疗幽门螺杆菌治疗方案

3.1 含铋剂二联疗法 二联疗法则是利用铋剂联合抗生素展开幽门螺杆菌感染治疗，主要搭配的抗生素有阿莫西林、呋喃唑酮、四环素等。在雷晓毅[1]等人以及索宝军等人的研究中，联合艾司美拉唑、阿莫西林进行治疗，大剂量给药后，意向治疗根除率以及按协议根除率分别为88%、91.7%，但有10.4%患者出现不良反应，主要症状有皮疹、腹痛、腹泻、头晕、肌肉酸痛等[4]。但在王伟等人[11]的报道中指出，采用含铋剂二联疗法治疗效率可在20%～90%范围内进行波动，临床效果与用药时间长短、用药剂量均存在相关性。

3.2 含铋剂三联疗法 含铋剂三联疗法一经推出则受到了临床的认可与推崇，目前其在临床的应用历史已有20 余年，最初于1990 年第九次世界胃肠病学术会议上，首次正式将三联疗法作为治疗幽门螺杆菌的方案推出，也被国际临床认定为治疗幽门螺杆菌的经典方案。经典治疗方法为120mg qid 胶态铋（德诺）、400mg qid 甲硝唑、500mg tid 阿莫西林，不间断用药14天为1疗程[12]。李梦迪等人[13]的报道中指出采用含铋剂经典三联疗法可实现幽门螺杆菌根除率94%的效果，但该治疗方案存在一定缺陷，由于用药方法与程序过于复杂，用药时间长，导致用药后副作用多发，用药后期经常出现患者依从性差情况，影响治疗效果。钟文洲等人[14]的研究中将依从性较差幽门螺杆菌感染患者作为研究对象，经三联疗法治疗后，幽门螺杆菌根除率仅为30%～39%。基于此，形成了一系列关于符合提升接受含铋剂三联疗法幽门螺杆菌患者依从性的研究，杨佳卉等人[15]分析依从性差的原因主要是后期治疗中出现不耐受，比率为5%～20%；发生不同程度副作用，比率为30%～50%。

在含铋剂三联疗法副作用的研究中，陈晓伟等人[16]通过临床对照实验发现用药时间长短不仅与治疗效果相关，也是导致副作用的重要原因。用药1～3 周在幽门螺杆菌根除率上基本一致，但副作用发生率却存在差异，经1周治疗副作用发生率最低，因此，为提高治疗效果，建议合理控制用药时间。同时，杜艳茹等人[17]对剂量差异产生的治疗效果进行了对比，发现低剂量给药也能够获得理想治疗效果，且有效提升患者依从性。

此外，在影响三联疗法用药效果上展开了耐药情况的研究，发现甲硝唑的长期使用可产生耐药菌。临床研究中发现幽门螺杆菌对甲硝唑十分敏感，且在三联疗法中应用甲硝唑是保障幽门螺杆菌根除了达到90%以上的保障，而未应用情况下根除率则下降至50%～70%，但在一项采用胶态铋联合甲硝唑、四环素治疗幽门螺杆菌感染的研究中发现，甲硝唑可根除对其敏感的幽门螺杆菌株90.5%、但耐药菌株根除率仅为31.6%，暴露出甲硝唑在耐药性上的问题；随着治疗方案的推广，甲硝唑耐药问题更加突出，引起了国内外学者的关注，很多学者提出利用其它药物替代甲硝唑[18-19]。

3.3 含铋剂四联疗法 四联疗法是在经典三联疗法基础上增加质子泵的应用，使治疗效果更佳，且降低幽门螺杆菌反复感染问题。郭涛[20]指出含阿莫西林和克拉霉素的铋剂四联方案在临床实践中具有较高的Hp 根除率，1 年复发率＜3%，安全性高，可推荐作为Hp 初次根除治疗的标准方案。MaastrichtⅠⅤ共识[21]指出，在Hp 高抗菌药物耐药的背景下，尤其是克拉霉素高耐药率（＞15%）地区，首推荐含铋剂四联方案（PPⅠ+铋剂+2 种抗菌药物）；在克拉霉素低耐药率地区除推荐标准三联方案外，也推荐含铋剂四联方案作为一线方案。《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告（2017 年）》[22]推荐铋剂四联作为Hp 根除的主要方案，并提出7种抗菌药物选择方案（见表1），强调应尽可能将疗效高的方案用于初次治疗。这些方案的根除率均可达到85%～94%，极大多数研究采用了14d 疗程，含甲硝唑方案中的甲硝唑剂量为1600mg/d。鉴于我国幽门螺杆菌耐药率有可能存在显著的地区差异，如果能够证实当地某些方案10d 疗程的根除率接近或达到90%，则仍可选择10d疗程。

表1 推荐的幽门螺杆菌根除四联方案中抗生素组合、剂量和用法

4 新型含铋剂幽门螺杆菌治疗方案的研究

4.1 丽珠胃三联治疗 丽珠集团在研究中推出了含铋剂三联治疗方案被称之为丽珠胃三联治疗，方案为胶态铋联合克拉霉素、替硝唑，持续给药7 天[23]。该方案与经典三联疗法存在相似性，但更具优势，主要表现为：将甲硝唑更换为替硝唑，可降低甲硝唑引发的副作用与耐药菌的形成；将四环素更换为克拉霉素，实现了治疗时间的缩短[24]。有研究中表示，执行该方案7 天后幽门螺杆菌根除率达到87.9%、执行14天后幽门螺杆菌根除率达到87%，效果相近，且与经典三联疗法治疗有效率无明显差异，但接受该治疗后，副作用降低、费用降低，与其他治疗方案相比用药剂量降低，因此，逐渐成为治疗幽门螺杆菌感染的理想方案[25]。

4.2 胶体果胶铋治疗 胶体果胶铋是由我国自主研发的新型铋剂，其主要组成为生物大分子果胶酸，具有胶体的特性，增强对胃粘膜的保护能力，同时也对幽门螺杆菌具有较强的杀伤力，其可在幽门螺杆菌的菌体细胞壁上沉着，阻断其发育条件，导致细胞胞浆发生空泡样改变，最终菌体破裂、无法繁殖；在与抗生素联合治疗中，其可延长抗生素浓度与药效，更稳定的进行幽门螺杆菌治疗，由于短时间见效显著，缩短了治疗时间，避免了耐药问题的发生[26-27]。胶体果胶铋是一种分子量较大的胶体，其不易被人体吸收，因此，用药安全性更为理想，无需担心副作用的发生。目前，我国正积极推广胶体果胶铋在临床上的应用。

4.3 雷尼替丁枸橼酸铋与罗沙替丁枸橼酸铋治疗其中雷尼替丁枸橼酸铋最早由英国葛兰素公司研发与推广，为一种化合物质，其通过抵抗胃蛋白酶分泌加强对胃粘膜的保护，消灭幽门螺旋杆菌；且与抗生素联合应用，可增强抗生素杀菌效力，常与四环素、阿莫西林等联合用药，实现了85%～100%根除幽门螺杆菌的效果，且其对人体副作用少，也大大提升治疗期间患者依从性[28]。罗沙替丁枸橼酸铋是一种新型铋剂，在动物模型试验当中发现其具有保护胃粘膜的作用，并且其效果为雷尼替丁的2倍，因此，王雪等人[29]的报道中指出其治疗效果与根除幽门螺杆菌效果有望超过雷尼替丁枸橼酸铋，但目前缺少人体试验证据，还需要纳入病例展开进一步研究。

4.4 含铋剂三联控释片治疗 铋剂对于胃粘膜的保护作用无法否定，因此，为最大程度实现铋剂的临床应用价值，国内外也不断展开新型铋剂的研制，目前最新研发但并未推广使用的含铋剂三联控释片，最早在1999 年则有报道提出了该药物相关理论，但受研发科技水平的影响，未能成功研制，现已完成成品研发，还需要通过实验进一步验证其临床疗效，可以期待其在临床中的广泛运用[30]。

5 结语

综上所述，幽门螺杆菌感染可诱发多种消化道疾病的发生，严重时可致癌，而铋剂作为一种黏膜保护剂，通过阻断幽门螺杆菌发挥治疗作用，在根除幽门螺杆菌治疗中应用具有合理性与必要性。目前，临床多采用的铋剂用药方案为二联疗法、三联疗法、四联疗法，分别搭配抗生素、抗原虫剂、质子泵抑制剂使用，均有良好的根除效果，但缺陷也十分突出，即副作用多发、易产生耐药性；同时目前临床实践中也涌现出新的铋剂药物以及用药方案，如胶体果胶铋、雷尼替丁枸橼酸铋与罗沙替丁枸橼酸铋、含铋剂三联控释片等，临床实验中均取得较为显著结果，但由于应用范围有限、临床研究样本量少，对于药物的作用机制、副作用等认识并不完全。因此，在肯定铋剂治疗幽门螺杆菌感染效果的同时，也需要重视其缺陷的存在，并不断汇总铋剂相关研究的最新成果，加强临床试验研究，以期优化治疗方案、提升治疗效果。