老年胃癌患者外周血NLR、RDW、Hcy水平与临床病理特征及预后的关系

余璠 施德兵

(1六安市中医院胃肠外科，安徽 六安 237000；2复旦大学附属肿瘤医院大肠外科)

依照《全球癌症报告2014》调查结果显示〔1〕，我国新增胃癌人数及因胃癌致死人数占全球40%以上，该疾病的发生和环境、地域、饮食等因素相关。目前临床上胃癌治疗方法主要包括根治性手术切除〔2〕，然而胃癌手术创伤大，患者术后恢复较难，尤其是老年患者由于器官组织老化，免疫功能偏下，且大多存在合并疾病，总体多方面因素导致术后恢复情况较差〔3，4〕。各类血液指标在胃癌早癌诊断与鉴别及预后评估中的应用价值得到广泛的关注〔5〕。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)是反映机体炎症的重要血清标志，反映了体内促肿瘤炎症状态与抗肿瘤免疫状态的平衡〔6，7〕。红细胞分布宽度(RDW)是红细胞体积异质性参数，研究发现，高水平RDW值是导致肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤患者不良预后发生的独立危险因素，其作为肿瘤负荷与炎症状态指标已逐渐被临床接受〔8〕。同型半胱氨酸(Hcy)与半胱氨酸同系，高浓度Hcy可导致低甲基化，引起基因组不稳定，其水平不仅反映肿瘤细胞增殖速度，还反映肿瘤细胞死亡情况〔9〕。既往研究中关于NLR、RDW、Hcy在胃癌患者中的研究多集中在患者术前其水平变化，分析其与临床疾病状态的关系，对于术前和术后其水平动态变化与患者预后的关系相关研究较少〔10，11〕。本研究动态监测老年胃癌患者血NLR、RDW、Hcy水平变化，分析其与临床病理及预后的关系，旨在为疾病早期筛查及预后预测提供依据。

1 对象与方法

1.1一般资料 六安市中医院胃肠外科2019年1月至2020年12月74例老年胃癌行腹腔镜根治手术治疗患者；年龄60～79岁，平均(69.88±5.70)岁；合并基础疾病类型：高血压14例，糖尿病10例，慢性支气管炎6例。纳入标准：(1)符合《胃癌规范化诊疗指南》中胃癌诊断标准〔12〕，经病理活检确诊，进行腹腔镜根治手术治疗；(2)影像学检查显示未向远处转移；(3)术前无肺部及其他脏器感染；(4)重要脏器心、肺功能等检查和评估无相关手术禁忌证；(5)预计生存期超过3个月；(6)医院伦理委员会批准，患者与家属知情同意。排除标准：(1)入组前经过放化疗等治疗；(2)合并其他肿瘤类型；(3)合并严重心、脑、肝、肾疾病；(4)既往胃和腹部手术史；(5)合并血液或免疫疾病；(6)入组前3个月内使用过激素类药物或是抗血小板药物；(7)中途更改治疗方案；(8)临床资料不全。另选取50例胃良性病变患者纳入胃良性病变组，50例健康体检者纳入对照组。

1.2方法 患者采取术前1 d及术后门诊随访1个月、术后3个月清晨抽取空腹外周静脉血5 ml，置乙二胺四乙酸抗凝管，采用日本XE2100全自动血细胞分析仪精确分析血细胞，检测RDW水平，记录中性粒细胞计数、淋巴细胞计数，计算NLR。通过美国Beckman coulter2AU2700全自动生化分析仪采用电化学发光方法测定Hcy含量，试剂盒由南京建成生物科技有限公司提供，严格按说明书规范操作。

1.3随访 术后定期复查胃镜、CT等，其中4例失访，随访资料完整者共70例，评价肿瘤是否转移复发，复发转移结果经胃镜及病理证实，其中17例复发转移(复发组)，余53例纳入未复发组。

1.4统计学方法 采用SPSS21.0统计学软件进行独立样本t检验；χ2检验、Spearman相关性分析。绘制受试者工作特征(ROC)曲线评估NLR、RDW、Hcy水平对胃癌患者预后的预测。

2 结 果

2.1各组外周血NLR、RDW、Hcy水平比较 胃癌组术前外周血NLR、RDW、Hcy水平显著高于胃良性病变组与对照组(P<0.05)；胃癌组术后1个月、术后3个月外周血NLR、RDW、Hcy水平均较术前显著降低(P<0.05)。见表1。

2.2复发组与未复发组术前与术后外周血NLR、RDW、Hcy水平比较 未复发组术前、术后1个月、术后3个月外周血NLR、RDW、Hcy水平显著低于复发组(P<0.05)。见表1。

表1 各组及未复发组和复发组外周血NLR、RDW、Hcy水平比较

2.3外周血NLR、RDW、Hcy水平对胃癌与胃良性病变的鉴别价值 外周血NLR、RDW、Hcy联合检测鉴别胃癌与胃良性病变ROC曲线下面积大于NLR、RDW、Hcy单独检测。见表2、图1。

表2 外周血NLR、RDW、Hcy水平对胃癌与胃良性病变的鉴别

图1 外周血NLR、RDW、Hcy水平对胃癌与胃良性病变的鉴别价值

2.4不同临床病理特征胃癌组患者术前NLR、RDW、Hcy水平比较 不同性别、年龄胃癌患者术前NLR、RDW、Hcy水平无显著差异(P>0.05)；肿瘤直径>5 cm、组织分化程度低、临床分期高、发生淋巴结转移患者术前NLR、RDW、Hcy水平高于其他患者(P<0.05)。见表3。

表3 不同临床病理特征胃癌组患者术前NLR、RDW、Hcy水平比较

2.5术前NLR、RDW、Hcy水平与临床分期与组织分化程度的关系 术前NLR、RDW、Hcy水平与临床分期呈正相关(r=0.411、0.362、0.318，均P<0.05)；与组织分化程度呈负相关(r=-0.320、-0.284、-0.293，均P<0.05)。

2.6外周血NLR、RDW、Hcy水平对胃癌患者预后的评估价值 术前、术后1、3个月外周血NLR、RDW、Hcy联合预测患者预后ROC曲线下面积分别高于单独NLR、RDW、Hcy判断。见表4、图2。

表4 外周血NLR、RDW、Hcy水平对胃癌患者预后的评估价值

续表4 外周血NLR、RDW、Hcy水平对胃癌患者预后的评估价值

图2 术前、术后1、3个月外周血NLR、RDW、Hcy水平对胃癌患者预后的评估价值

3 讨 论

目前，我国胃癌存在早期诊断率较低，预后差等特点，进行有效的筛查是胃癌早期诊断和改善患者预后的关键缓解因素，对临床胃癌治疗效果及患者预后改善均有重要意义，其中，胃癌血清学检测是胃癌筛查手段中较为简单、快捷的一种方法〔13，14〕。

临床多项流行病学、临床、基础研究证实〔15〕，长期持续性的慢性炎症是导致肿瘤发生的诱因之一。肿瘤微环境受到大量炎症细胞的介导，是肿瘤发生发展及转移的参与者，炎症的存在利于肿瘤的发生，反之肿瘤又加剧了炎症反应，炎性细胞是肿瘤相关的炎症反应构成的主要部分，而这些与肿瘤息息相关的炎症反应可能引起外周血一些炎性细胞发生变化，中性粒细胞可以产生各种炎症介质，例如肿瘤细胞坏死因子、白细胞介素-1等，促进癌细胞增殖、存活和血管形成，与此同时，中性粒细胞升高抑制淋巴细胞、自然杀伤细胞的杀伤活性及T淋巴细胞的活化，这些反应受到抑制使宿主对肿瘤细胞的免疫反应强度减弱〔16〕。本研究与Yagi等〔17〕对于NLR在宫颈癌患者血清中表达及其与宫颈癌分期与淋巴结转移相关的结论一致。NLR在恶性肿瘤的浸润和转移中发挥重要作用，NLR比值升高则宿主体内抗肿瘤免疫活性降低，促癌炎症反应强度提高，肿瘤的侵袭力增强，体内平衡状态被打破，炎症反应向着促肿瘤方向发展。同时本研究中NLR可作为胃癌患者不良预后的评估指标，高NLR比值是影响胃癌患者预后的高风险因素。

Hcy是含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢中间产物，经蛋氨酸脱甲基化形成。穆素恩等〔18〕研究结果支持本文结论。Hcy水平升高可能和胃癌患者机体叶酸缺乏有关，叶酸尤其是Ⅳ-甲基四氢叶酸的缺乏导致蛋氨酸循环受阻，Hcy呈现高表达，而Hcy的升高又反馈S-腺苷蛋氨酸含量降低，DNA甲基化程度降低，诱导原癌基因如c-fos、c-myc等表达。研究发现，发生淋巴结转移、 TNM分期高的胃癌患者Hcy高表达，氧化过程中，Hcy产生大量自由基，引发氧化应激反应，损伤DNA，还可产生Hcy加快肿瘤细胞增殖，抑制抑癌基因表达，激活癌基因，加速肿瘤进展〔19，20〕。本研究中胃癌根治术后患者血Hcy水平较术前降低，不同于程海涛等〔21〕研究结果，这可能是由于本研究于术后1个月采集患者血样，而上述研究中于术后3 d采集血样，患者术后3 d胃肠道功能尚未恢复，可能由于营养缺乏等因素导致血Hcy水平升高。Chiang等〔22〕发现Hcy高表达胃癌患者术后3年生存率低于低表达患者。本研究结果也显示术前与术后Hcy水平可作为胃癌根治手术患者预后评估指标。

RDW是缺铁性贫血敏感与特异性指标，钱东林等〔23〕发现胃癌患者血RDW值高于胃良性病变患者，本研究结果与其一致，RDW可作为胃癌筛查的血清标记物之一。一方面，肿瘤细胞可通过释放肿瘤坏死因子α等炎症因子，导致机体促红细胞生成素减少，抑制红系集落形成单位产生，同时，肿瘤坏死因子α也可抑制转铁蛋白，阻碍红细胞生成过程中铁的利用，引起红细胞生成障碍，导致红细胞形态数目改变，引起RDW水平升高。另一方面，胃癌患者由于食欲差等消化道症状，饮食量减少易发生造血原料如叶酸、铁、维生素B12等缺乏，导致RDW水平升高。Wang等〔24〕研究中发现，RDW用于胃癌诊断时，敏感性和特异性均比较高，ROC曲线下面积达到0.85以上。本研究中RDW单独用于胃癌诊断曲线下面积低于上述研究，这可能是由于本研究中胃良性病变组纳入研究对象不同于上述研究，除胃溃疡患者外，还包括胃息肉及慢性萎缩性胃炎等疾病患者，导致结果差异。李振芬〔25〕研究中RDW水平与乳腺癌患者肿瘤直径、腋窝淋巴结转移数目及晚期阶段相关。本研究中发现在胃癌患者中，RDW水平同样与患者肿瘤分期、组织分化级别、淋巴结转移有关，恶性肿瘤进展过程中延长炎症反应时间，增加循环细胞因子表达，RDW可能是癌症发展与转移的潜在生物标志物。本文提示，术前与术后RDW均可作为胃癌患者疾病复发或转移的评估指标。本研究不足之处在于纳入样本量较小，尚需大规模、多中心的长期随访来进一步证实，另一方面本研究仅选择术后1、3个月，未对术后血清指标的动态变化做更加详细分析，后续研究中分析患者术后多时间点血液指标，掌握其变化过程，得出更具有代表性的临床结论。

综上，老年胃癌患者外周血NLR、RDW、Hcy表达水平与肿瘤分化、病理分期、淋巴结转移有关，胃癌根治术后患者NLR、RDW、Hcy水平较术前降低，术前与术后NLR、RDW、Hcy水平是患者预后影响因素。