TSH水平升高与急性心肌梗死PCI患者预后的相关性

薛兴翠 孙军奎

(青海红十字医院全科医学科，青海 西宁 810000)

甲状腺功能的异常可以通过对心血管疾病的直接影响或间接与后者的危险因素产生复杂的联系而对心血管系统产生不良的影响〔1,2〕。甲状腺功能亢进通常与收缩压升高、房颤、高凝状态有关；而甲状腺功能减退通常导致高脂血症与动脉粥样硬化〔3～7〕。亚临床甲状腺功能减退定义为促甲状腺激素(TSH)水平升高及游离甲状腺激素水平(FT4)正常，既往临床研究表明，其与血脂代谢异常、高血压、肾功能损害、加速动脉粥样硬化及冠状动脉粥样硬化性心脏病有关〔8～10〕。目前有相关研究显示在急性心肌梗死(AMI)早期阶段甲状腺功能会发现变化，并且对于AMI后的心脏重构作用非常重要〔11,12〕。然而，对于甲功的变化对AMI患者的预后方面的研究甚少。经皮冠状动脉介入(PCI)是通过经皮穿刺周围动脉,经血管途径送入球囊导管和(或)支架等介入治疗器械到达狭窄冠状动脉,对狭窄血管进行扩张和植入支架的一种心脏导管治疗方法。近年来药物洗脱支架(DES)、血小板糖蛋白(GP)A Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂的使用和桡动脉入路在临床的普及，使 PCI 技术日渐成熟，安全性不断得到提高，介入治疗技术应用范围逐渐扩大，PCI 已是冠心病治疗非常重要及广为应用的技术〔13〕。本研究拟探讨甲状腺功能减退对接受PCI术的AMI患者长期预后的影响。

1 资料和方法

1.1研究对象 本研究为前瞻性队列研究。 收集2011年1月至2012年6月就诊于青海红十字医院并确诊为AMI并行PCI的患者。AMI诊断标准为血清心肌标志物升高，包括肌钙蛋白(cTn)I和肌酸激酶同工酶(CK-MB)，并至少伴有以下一项临床指标：①典型的缺血胸痛症状；②新发生的缺血性心电图改变(新的ST-T改变或左束支传导阻滞)；③影像学证据显示有新的心肌活性丧失或新发的局部室壁运动异常。纳入标准：(1)发病年龄18～75岁；(2)经冠状动脉造影证实为一支或多支冠状动脉狭窄70%及以上和(或)左主干狭窄≥50%并接受 PCI 。排除标准：(1)确诊为甲状腺功能亢进、亚临床甲状腺功能亢进或可能的中枢性甲状腺功能亢进患者；(2)住院前3个月内接受影响甲状腺功能药物治疗的患者；(3)合并心、肝、肺、肾等严重内科疾病的患者；(4)随访期间服用影响甲状腺激素药物的患者。本研究方案获得医院伦理委员会批准，试验遵循了赫尔辛基宣言，所有受试者自愿参加并签署知情同意书。最终949例患者纳入并完成研究。根据甲状腺功能的结果分为TSH正常组890例与TSH升高组59例。

1.2甲状腺功能的测定和定义 所有患者入院后即采集血液进行甲状腺功能等血液及生化指标的检测。血清TSH及游离甲状腺素(FT4)的检测采用全自动化学发光免疫分析仪测定。FT4参考范围12～22 pmol/L，TSH水平参考范围为0.27～4.20 μIU/ml。临床型甲状腺功能减退定义为有既往病史或甲状腺功能提示TSH>4.2 μIU/ml且FT4<12 pmol/L。亚临床型甲状腺功能减退定义为有既往病史或甲状腺功能提示TSH>4.2 μIU/ml且FT4在正常范围内。甲状腺功能正常定义为无甲减病史，且TSH、FT4均在正常范围内。本研究中，甲状腺功能减退包括临床型与亚临床型甲减。

1.3PCI及药物治疗 PCI手术均由青海红十字医院医师严格按操作规程完成。所有患者入院后常规口服阿司匹林300 mg及硫酸氢氯吡格雷300 mg抗血小板聚集治疗。常规消毒铺巾后，首选右侧桡动脉穿刺入路。通过冠状动脉造影结果确定罪犯血管及狭窄程度，沿导丝置入球囊，在病变部位预扩张后置入药物洗脱支架 (DES)， 根据支架扩张情况选择性球囊后扩张。术后1年口服阿司匹林100 mg/d、硫酸氢氯吡格雷75 mg/d及阿托伐他汀钙 20 mg/d。

1.4随访 随访起始时间为甲状腺功能检测时间。根据随访时间表,每6个月与患者进行电话随访。若患者再次入院治疗，则检查相关住院资料。在外院进行治疗者，要求患者将住院资料及诊断信息以传真形式反馈到研究组。随访终点为2017年6月或随访期内死亡。意外死亡患者作为删失数据处理，删失时间为死亡时间。失访患者以最后一次随访时间作为删失时间。主要研究终点为全因死亡，定义为任何原因导致的自然死亡。次要研究终点为心源性死亡，定义为猝死、心力衰竭导致的死亡、恶性心律失常导致的死亡及心肌梗死引起的死亡。

1.5统计学方法 采用SPSS20.0软件进行χ2检验或 Fisher确切概率法，Mann-WhitneyU检验。绘制Kaplan-Meier图进行生存分析，组间生存率比较采用Log-Rank检验。采用多因素Cox回归分析TSH升高与全因死亡率之间的关系。

2 结 果

2.1两组一般资料分析 两组性别、年龄、年龄≥65岁、入院诊断、TSH、FT4、肾小球滤过率(eGFR)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、水平差异有统计学意义(P<0.05，P<0.001)。见表1。

表1 两组一般资料比较〔n(%)〕

2.2TSH正常组与TSH升高组临床结局比较 对所有患者进行了5年的随访，中位随访时间为2.4年。其中失访或意外死亡人数为30例，TSH正常组28例，TSH升高组2例。两组全因死亡人数、心源性死亡人数、院内死亡人数差异均有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。TSH水平升高显示与全因死亡率、心源性死亡率及院内死亡率显著相关。见表2。

表2 两组临床结局比较〔n(%)〕

2.3Kaplan-Meier法分析比较各组的全因死亡率和心源性死亡率 经Log-Rank检验后，TSH升高组的预后明显差于TSH正常组，两组全因死亡率和心源性死亡率比较，差异有统计学意义(Log-Rank,P=0.001,0.042)。见图1。

图1 两组全因死亡率及心源性死亡率的Kaplan-Meier生存曲线

2.4多因素Cox回归分析TSH升高与全因死亡率的关系 模型校正后，TSH升高对全因死亡率的影响有统计学意义(P<0.001)。见表3。

表3 多因素Cox回归分析TSH升高与全因死亡率的关系

3 讨 论

本研究结果提示TSH升高可能为影响AMI患者PCI术后长期预后的独立危险因素。一项对55项队列研究的meta分析显示，与甲状腺功能正常组比较，无论在普通人群抑或心脏病患者，甲状腺功能减退与更高的全因性死亡及心源性死亡风险相关〔14〕。最近的研究表明，甲状腺功能减退是接受PCI患者心血管和脑血管事件的独立预测因子。此外，它还强调，适当的甲状腺激素补充治疗可以预防心血管事件〔15〕。另一项研究分析表明，亚临床甲减与大多数接受PCI的急性冠脉综合征患者的不良临床结局有关，包括心源性死亡及血运重建〔16〕。

既往有小规模的研究表明，甲状腺功能的改善有利于AMI患者心脏功能的改善。在此项研究中，游离甲状腺激素水平在AMI急性期趋于下降〔12〕。目前这种现象通常被认为是对应激状态的一种适应，因为甲状腺激素与心脏收缩功能有关，而重症疾病状态下甲状腺激素水平的下调是人体进行自我保护的反馈调节，较低的甲状腺激素水平有利于降低代谢消耗从而保护也脏功能，这也是有些研究者并不强调纠正重症疾病甲减状态的原因之一。在动物模型中亦有相似的发现，甲状腺功能减退可能引起进一步的心脏重构，导致心脏功能的下降及冠脉微循环血流受损。而对心肌梗死小鼠补充低剂量的甲状腺激素维持治疗，可显著减少心肌纤维化，改善心脏功能〔17～21〕。目前研究显示，颈动脉内膜-中膜厚度的增加，可作为心血管标志物的替代指标，结果显示其与甲状腺功能减退有关；在甲状腺激素替代治疗后，经肱动脉血流介导的扩张功能(用于评估内皮功能)亦得到改善。这有利于部分解释为何甲状腺功能减退与心血管疾病的发病风险相关〔22,23〕。还有研究显示，脑卒中患者的凝血功能和纤溶系统级联的变化也与甲状腺功能减退有关〔24〕。然而，在本研究发现TSH水平升高与非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中及靶血管血运重建无关。这样的结果考虑与亚临床甲减患者也被纳入研究有关。因为目前研究发现与临床甲减不同，亚临床甲减与冠心病的发病率、死亡率、心功能不全及心血管事件之间的关系尚有争议〔25～27〕。

本研究尚存在以下不足。首先，AMI患者的甲状腺激素水平可以在短时间内发生很大的变化，本研究纳入的患者仅完成了一次甲状腺功能评价，未能进行甲状腺功能复查，所以无法鉴别此类短暂性的甲状腺功能变化。详细的随访可能有助于进一步解释我们的发现。其次，本研究的排除标准包括入院前3个月内服用影响甲状腺功能的胺碘酮、糖皮质激素类药物，但不能排除更早时间服用胺碘酮药物对甲状腺功能的残留效应。一些影响甲状腺功能的因素如饮食差异等也未能充分调查。最后，如前所述，两组患者的样本量差异较大，而TSH升高组的样本数较少，也影响了进一步的分析。因此未来需要更大样本量的研究加以证实。