结直肠腺瘤切除术后复发的危险因素

耿若琳，黎永军

(1.石河子大学医学院，新疆 石河子 832000；2.石河子大学医学院第一附属医院消化内科，新疆 石河子 832000)

结直肠癌的癌前病变是结直肠息肉，其中腺瘤性息肉是最典型的一种[1]。近年来随着结直肠镜技术的不断发展逐渐广泛应用于结直肠癌(CRC)的早期筛查中，结直肠息肉的筛检率逐年攀升，使得CRC成为一种可预防的疾病[2]。通过内镜检出结直肠息肉，行内镜下切除并明确病理类型对防治结直肠癌有重要意义。结直肠息肉尤其是腺瘤性息肉切除术后复发率较高对医务人员而言仍是一个巨大的专业挑战，本研究通过回顾性分析腺瘤性息肉切除术后复发与未复发患者的临床资料，探讨影响复发的危险因素，以期指导临床对结直肠息肉切除患者息肉复发的健康教育及预防，对高危人群进行重点筛查及随访，以增加检出率及减少结直肠恶性肿瘤的发病率。

1 资料与方法

1.1一般资料：回顾性收集2018年1月～2020年12月于石河子大学医学院第一附属医院内镜中心首次行内镜下息肉治疗术，且至少有一次肠镜随访结果的患者，两次肠镜结果均为腺瘤性息肉的患者360例为病例组，并按照性别、年龄进行1∶1的配对选择同期于本院首次行肠镜检查病理类型为腺瘤性息肉，随访结果提示肠管无异常的患者360例为对照组，收集两组患者的一般资料及临床资料。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有参加者均知情、同意。

1.2纳入及排除标准：纳入标准：在该时间段首次行内镜下息肉治疗术且病理类型为腺瘤性息肉，且至少有一次肠镜随访结果的患者；随访时间间隔为1～2年，根据第二次肠镜随访结果将患者分为复发组及对照组。排除标准：炎性反应性肠病、CRC、结肠黑变病、幼年性息肉病、MUTYH相关息肉病、APC基因相关性息肉病；肠道准备欠佳、既往曾行结直肠手术、不能耐受致未完成结肠镜检查；年龄<18岁。

1.3研究方法：所有术中获取的组织标本均依照2019年发布的WHO消化系统的肿瘤分类[3]作为诊断依据及标准。所有患者肠道准备均合格，由七年以上经验的医师完成内镜的操作、活检标本的采集及内镜报告单的书写。收集两组患者可能引起术后复发的临床资料，并进行组间比较，包括：体重指数(BMI)、腺瘤或肿瘤家族史、高血压史、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、糖尿病史、高脂血症、息肉特征(数目、生长位置、是否含有绒毛成分等)、饮食习惯、吸烟史、饮酒史等，分析腺瘤切除术后复发的危险因素。

2 结果

2.1两组一般资料比较：两组各纳入360例结直肠腺瘤患者，其中男223例(占61.94%)，女137例(占38.06%)，年龄为37～80岁。复发组平均BMI为(26.03±4.22)kg/m2，对照组平均BMI为(25.53±4.50)kg/m2，两组患者的年龄、性别、BMI方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。具有可比性。

2.2两组临床资料比较：复发组与对照组相比，在家族史、高血压、饮酒史、糖尿病及高脂血症方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组吸烟史及NAFLD病史的差异有统计学意义[(χ2=39.901，P<0.001)及(χ2=22.336，P<0.001)]；在息肉特征方面，息肉的数目、部位可能与结直肠腺瘤复发相关[(χ2=29.756，P<0.001)及(χ2=44.825，P<0.001)]，是否含有绒毛成分及是否为高级别上皮内瘤变与结直肠腺瘤复发无相关性。见表1。

表1 两组临床资料比较[n(%)，n=360]

2.3两组患者饮食习惯比较：本研究共纳入7个饮食习惯，无明显相关性的因素为：水果、腌制食物、浓茶或咖啡、辣椒；可能有相关性的因素为：蔬菜、红肉及高钙食物或钙剂。见表2。

表2 两组饮食习惯比较[n(%)，n=360]

2.4腺瘤切除术后复发的多因素Logestic回归分析：多因素Logistic 回归分析的结果发现，在多种因素的共同作用下，NAFLD(OR=2.96，95%CI:1.877～4.667，P<0.001)、吸烟(OR=3.25，95%CI:1.952～5.409，P<0.001)、息肉数目≥3个(OR=2.001，95%CI:1.061～3.773，P<0.05)、红肉摄入(OR=2.709，95%CI:2.026～3.621，P<0.001)是结直肠腺瘤复发的独立危险因素，较多摄入高钙食物或钙剂以及多吃蔬菜是腺瘤复发的保护性因素。见表3。

表3 腺瘤切除术后复发的多因素Logistic分析

3 讨论

CRC发病呈世界性分布，亚洲国家尤其是我国的发病率更高，与之相关的病死率也较高[4]。随着物质的多样化、生活水平的提高及饮食生活习惯的显著改变，中国已报道的CRC的发病率呈现逐年上升趋势[4]。“腺瘤-腺癌”的转化途径被认为是CRC的发生发展途径中最为重要的一条途径，而结直肠腺瘤也被认为是CRC最主要的一种癌前疾病[1]。相关文献指出，绝大多数的CRC是由腺瘤转化而来的[5]。机制可能为：正常肠黏膜组织通过复杂的基因变异、多种信号通路介导，从低级别的腺瘤发展为高级别的腺瘤等多步骤后逐渐发展为CRC[1]。早期诊断、早期治疗可显著降低CRC的发病率，改善患者的预后，提高患者的生活质量，减轻国家医疗卫生负担。内镜下息肉切除术是首选的治疗方式，虽可治愈腺瘤，但术后复发率较高。于莹莹等发现[6]，腺瘤复发率高达66.00%，且复发组患者的绒毛状腺瘤占比明显更高，这说明腺瘤复发可能会导致疾病的危险程度提升，应当引起临床医生的重视。因此，探讨结直肠腺瘤复发的相关因素，可有效降低腺瘤的发生，将CRC扼杀在萌芽的状态。本研究通过纳入石河子大学医学院第一附属医院内镜中心就诊的结直肠腺瘤患者的BMI、高血压病史、息肉或肿瘤家族史、NAFLD病史、高脂血症病史、糖尿病病史、息肉特征(数目、生长位置、是否含有绒毛成分等)、饮食习惯、吸烟史、饮酒史等因素进行统计分析，初步分析出结直肠腺瘤复发的危险因素。

NAFLD是一种全球范围内均常见的与胰岛素抵抗及遗传因素均相关的代谢性疾病。有研究发现，病理活检结果诊断为NAFLD 的患者在结肠镜检查中的腺瘤发病率显著升高，在排除糖尿病、肥胖和高脂血症等混杂因素后结果仍为显著升高[7]。韩国一项研究通过统计分析6 182例患者的临床资料发现，NAFLD组患者的腺瘤复发风险明显高于非NAFLD 组，其中女性NAFLD组患者复发率更高[8]。本研究得出相同的结论，NAFLD病史可显著增加腺瘤术后复发的风险。这可能与NAFLD 的患者血清中炎性反应指标如C-反应蛋白、IL-6、TNF-α 以及PAI-1均升高相关。这些炎性反应指标可以抑制细胞凋亡并促进其增殖、增加血管生成及加速细胞转移等[7]。

香烟含有尼古丁、砷、镉、甲基肼、氨基酚、一氧化碳、苯并芘等物质，这些物质可导致癌症发生，多项研究表明吸烟与多种恶性肿瘤的发生有相关性[9-11]。上述的物质与DNA相结合可形成DNA的加合物，一氧化碳与血液中存在的血红蛋白结合形成血碳氧血红蛋白,使细胞的正常复制以及DNA的自我修复被扰乱。Jung等发现，吸烟者比不吸烟者更易出现息肉复发，且吸烟者复发率从不吸烟者的1.54倍[12]。这与本文吸烟可促使腺瘤复发的结果大致一致，但具体吸烟数量与息肉复发的关系仍需进一步的研究来补充。

葛军等认为息肉数≥3个以及直径≥2 cm是影响复发的独立危险因素[13]。一项来自法国的队列研究也得出相似结论，通过对1 023例患者纵贯六年的研究发现腺瘤的数量增多则腺瘤复发的时间明显缩短[14]。关于息肉部位对复发的影响目前仍存在较大争议，Atkin等发现位于近端(右侧)和升结肠的结直肠息肉比远端(左侧)息肉更易出现息肉复发，这与本研究结果相悖[15]。然而，贾馥华等通过记录120 例行大肠腺瘤切除术的患者其腺瘤数量、大小、位置等信息，分析相关因素后发现，120 例患者共计复发 69 例(占61.6%)，复发位置左半结肠占多[16]。本研究发现，腺瘤数目≥3枚及左半结肠或直肠患者腺瘤的发生复发的可能性更大，然而通过Logistic多因素的分析发现，数目≥3枚是独立危险因素，左半结肠或直肠并非独立的危险因素。可能与多发息肉概率相叠加促使其复发风险高于单发息肉的患者相关。

关于饮食习惯与结直肠腺瘤复发的研究，Alkhaldy等发现蔬菜可以有效降低结直肠腺瘤的发生，摄入新鲜蔬菜为结直肠腺瘤的保护性因素[17]，白艳等也得出类似的结果[18]。本研究分析发现，蔬菜的高摄入为结直肠腺瘤复发的保护性因素，可能是因为蔬菜中富含烯丙基衍生物、硒、铁等元素，可通过多种机制抑制癌的发生，如对损伤DNA修复的调节及对相关细胞凋亡的调控相关。一项Meta分析表明，红肉摄入量与大肠腺瘤发病风险之间存在正相关[19]。本研究分析发现，红肉的高摄入与结直肠腺瘤复发呈正相关，且为复发的独立危险因素。本研究并未得出腺瘤与水果摄入量相关的结论，这可能与新疆为多种水果产地，本地居民水果摄入量充足有关。

因结直肠息肉切除术后复发率较高，目前药物预防腺瘤术后的复发成为国内外研究热点。服用钙剂是否能降低腺瘤的发生存在争议。一项关于补充钙剂对减少结直肠腺瘤复发疗效的荟萃分析表明钙在预防腺瘤方面具有一定的保护作用且该证据为高质量证据，但补充钙剂与晚期腺瘤无相关性[20]。这与本研究结果一致，钙剂的补充及高钙食物摄入为腺瘤性息肉复发的保护性因素，这对预防腺瘤复发可能对患者的健康教育有一定的指导意义。

综上所述，预防结直肠腺瘤复发，首先要拥有良好的生活及饮食习惯。对于行结直肠腺瘤切除术后的患者来说，需戒烟、减少红肉的摄入量，可用白肉替代，适当服用高钙食物必要时可补充钙剂。其次要做好定期复检，早筛、早诊、早治可有效预防CRC，故患者应当养成定期复查的习惯，尤其是左半结肠息肉及息肉数目≥3个时，更应该严格定期随访。研究结直肠腺瘤复发的危险因素，可指导临床对患者的健康教育及预防，同时在评估患者相关危险因素后制定个性化随访方案，以干预CRC的发生。作为回顾性研究，可能存在临床资料纳入缺失且选择及回忆偏倚无法避免的问题，这些可能会影响数据的可靠性，前瞻性研究可避免上述不足，但其仍存在成本高及失访的情况。腺瘤未复发人群数目庞大，本研究未收集所有未复发的患者入组，这可能对结果的真实性有影响。且本研究纳入的样本量相对来说偏小，所得的结果也许无法代表我国整体人群的真实情况，多中心研究可提高样本人群的代表性，样本量的增多、量化纳入的因素进行深入分析及研究可能会使研究结果更具可靠性。