TSH抑制联合放射性131I治疗PTC对育龄期女性的影响*

王美荣，赵淑玲，陈云霞，朱春景

（河北沧州市人民医院内分泌科，沧州 061000）

乳头状甲状腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是一种最常见的甲状腺癌，占甲状腺癌的85%，恶化程度较低，任何年龄均可发病，其主要发病人群为儿童或年轻女性，但是其预后效果较好，10年生存率能达到90%以上[1]。PTC早期的主要临床表现为颈部无痛性肿块；中期则随着病情进展，肿块增大及质硬，出现压迫气管、食管的症状，甚至使其移位受压变形；晚期则转移至肺、骨等器官，若癌细胞转移至肺部则会出现咳血、呼吸困难等表现，若转移至骨髓则会出现骨痛等表现[2-3]。甲状腺癌的发病机制受各种因素的影响，其中包括碘缺乏、致甲腺肿物质的摄入及遗传基因的易病性等[4]。在临床上常用的治疗方式为药物治疗，其中主要治疗药物为甲状腺素，使用甲状腺素可预防甲状腺功能减退、抑制血清促甲状腺激素（TSH）[5]。但单纯使用TSH抑制治疗的话其疗效不明显，临床中也较少有针对PTC 使用联合治疗的报道，基于此，在本文中，主要研究采用TSH 抑制治疗联合放射性131I治疗对于育龄期女性PTC 患者性激素及氧化应激的影响，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018 年2 月至2019 年2 月河北沧州市人民医院接诊的130例育龄期的PTC女性患者为研究对象，按随机数字表法分为对照组和研究组各65例，对照组年龄21～40 岁，平均（31.31±4.93）岁，肿瘤直径1.13～1.58 cm，平均（1.35±0.12）cm；研究组年龄23～41岁，平均（32.28±5.23）岁，肿瘤直径1.14～1.55 cm，平均（1.36±0.11）cm；两组患者在上述基础资料中比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本次研究患者及家属均签署了知情同意书，且经本院医学伦理委员会批准。

病例纳入标准：符合2018 年版《甲状腺癌诊疗规范》[6]中对于甲状腺乳头状腺癌的诊断标准；未接受过相关药物治疗；依从性良好者。

排除标准：（1）存在严重的基础疾病或其他肿瘤者；（2）合并桥本甲状腺炎、甲亢或其他甲状腺疾病者；（3）肿瘤侵出被膜或侵犯周围组织者；（4）髓样癌、低分化癌、未分化癌等类型甲状腺恶性肿瘤；（5）TSH抑制治疗过程中，FT3及FT4明显升高或出现甲状腺机能亢进被迫停药者。

药物来源：促甲状腺素抑制（Merck KGaA；批准文号：H20 140052；50 μg/片）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组患者术后仅采用TSH 抑制治疗，研究组患者术后采用放射性131I（断绝其与外界接触，待其体内放射性衰变及排泄后即可出院）、TSH 抑制进行治疗。左甲状腺素钠片初始剂量为50 μg/d，清晨口服，持续治疗2 周后，将剂量调整至100 μg/d，且要求促甲状腺激素水平为0.05～0.10 mIU/L，在治疗过程中根据促甲状腺激素水平调整药物用量用法，若患者出现甲状腺功能亢进，则需立即停止用药。

1.2.2 血小板第4因子（PF4）、幽门螺旋杆菌（HP）、中期因子（MK）水平评价

抽取两组患者清晨空腹静脉血3 mL，以离心半径为5 cm、以转速3 000 r/min离心处理10 min，分离上层血清，-80 ℃保存，待用。采用放射免疫法检测PF4、HP、MK水平，实验步骤：在含10%FBS的DMEM培养基中制定1×105个/mL 细胞悬液并将其接种于2 个24 孔板中，每组设6 个复孔且每孔细胞悬液为1 mL，在5%CO2、37 ℃条件下待细胞完全贴壁并将细胞放置培养箱中让其汇聚，当细胞巨大部分汇聚时使用相同血清的DMEM对其进行同步化处理24 h后弃上清，5%CO2、37 ℃细胞培养箱中培养24 h，取上清液用放射免疫法检测PF4、HP、MK含量。

1.2.3 氧化应激水平评价 采用硫代巴比妥酸法检测丙二醛（MDA）表达水平，采用还原型谷胱甘肽消耗法检测谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）表达水平，采用嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶（SOD）表达水平。

1.2.4 性激素水平评价 采用酶联免疫吸附法检测性激素指标卵泡刺激素（FSH）、睾丸酮（T）、雌二醇（E2）水平，将血清样本置于室温后，取出试剂盒，标记酶标板，制作标准品，以1∶2 的稀释液稀释样品；在反应孔上依次加入稀释好的待测血清及标准品100 μL/孔，放置37 ℃恒温孵育箱中湿育2 h；用专用洗涤液将反应板清洗3 次后，加入抗体工作液（1∶100 倍稀释后）100 μL/孔，置于37 ℃恒温孵育箱中湿育45 min；继续清洗反应板4次后，在反应孔内加入TMB溶液100 μL/孔，置于37 ℃恒温孵育箱中湿育45 min 后在反应孔内加入终止液100 μL/孔以终止反应，在450 nm处读OD值；以OD值为纵坐标，以标准品为横坐标，绘制标准曲线，根据血清样本的OD值可在标准曲线上查出FSH、T、E2水平。

1.2.5 淋巴转移率、3年生存率、复发率情况 对两组患者均进行为期3 年的随访，观察两组患者的淋巴转移率及生存例数，计算生存率；观察病情变化，比较疾病复发率。

1.2.6 不良反应发生情况 观察并比较两组患者骨质疏松、月经失调、心率升高等不良反应发生情况。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计软件分析数据。计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验，采用Kaplan-Meier进行生存分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组PF4、HP、MK水平比较

治疗前两组患者PF4、HP、MK 水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者HP、MK水平降低，PF4 水平升高（P＜0.05），且研究组降低幅度较大，见表1。

表1 两组PF4、HP、MK水平比较

表1 两组PF4、HP、MK水平比较

2.2 两组氧化应激相关因子比较

治疗前两组患者MDA、GPx、SOD水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者MDA水平降低，GPx、SOD水平升高（P＜0.05），且研究组变化幅度较大，见表2。

表2 两组氧化应激相关因子比较

表2 两组氧化应激相关因子比较

2.3 两组性激素水平比较

治疗前两组患者FSH、T、E2水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者FSH、T 水平降低，E2水平升高（P＜0.05），且研究组变化幅度较大，见表3。

表3 两组性激素水平比较

表3 两组性激素水平比较

2.4 两组患者淋巴转移率、3年生存率、复发率比较

对照组失访患者5例，研究组失访7例，研究组淋巴转移率、复发率低于对照组，中位生存时间长于对照组（P＜0.05），见表4、图1。

图1 两组生存曲线图

表4 两组患者淋巴转移率、3年生存率、复发率比较

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

研究组总不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组患者不良反应发生情况比较n（%）

3 讨论

甲状腺乳状头癌是甲状腺癌中最常见的一种肿瘤，其发病率呈逐年上升的趋势，约占成人甲状腺癌的60%，恶化程度较低，相对惰性，总体预后好，若患者接受规范化治疗其生存期较长，此外，还需密切监视患者长期后续治疗[7-8]。相关临床研究表明，若患者出现亚临床甲状腺功能亢进状态会引起诸多不良反应，导致患者心血管相关事件的发生率及死亡风险增高[9]。采用TSH抑制治疗可有效促进甲状腺激素水平在治疗标准的范围内，可在一定程度上缓解疾病发展，降低肿瘤复发转移风险，并降低癌症相关死亡率，提高患者的生存质量[10-11]。放射性核素131I需达到一定活度才具有治疗效果，若增加放射性核素的浓度，则射线剂量率也会随之增加；在治疗过程中需根据患者的病情变化调整放射性核素的疗量，且还需降低对患者和医务人员的辐射危害[12-13]。

PF4 是一种碱性多肽的四聚体，易结合并中干血管内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素，在凝血酶的灭活过程中起调节作用，还可调节血栓[14]。HP是一种结合珠蛋白，主要在肝脏内合成及溶解，与游离的血红蛋白结合成为复合物后，可在肾脏中留下并阻止血红蛋白从肾小球滤过，在一定程度上保护肾脏功能[15]。MK是一种新的肝素结合生长因子且生物学功能广泛，在个体的生长发育中起重要作用，还与疾病的发生发展相关联，在肿瘤细胞的存活、分化以及增殖中起到一定的作用[16]。在本文研究中，治疗后两组患者MK、HP水平均得到降低，PF4水平升高，且使用联合治疗的研究组MK、HP 水平比对照组更低，PF4 水平更高。说明TSH 抑制治疗联合放射性131I对患者的PF4、HP、MK 水平改善情况优于对照组，能够更好的维护甲状腺功能保持正常，保护肾脏功能。

MDA 为脂质过氧化产物，可对机体内脂质过氧化程度进行反应[17]。GPx 为机体内硒蛋白，可使机体内部氧化应激水平降低，并使甲状腺滤泡上皮细胞所受的氧化应激损伤减轻[18]。SOD 为抗氧化酶，可使机体细胞免受损伤，并对机体内脂质过氧化程度进行反应[19]。在本文研究中，治疗后两组患者MDA 水平降低，GPx、SOD 水平升高，说明TSH抑制治疗联合放射性131I可有效改善MDA、GPx、SOD 水平，改善甲状腺乳状头癌患者氧化应激状态。

T 是由女性的卵巢分泌的，肾上腺也可分泌少量T，可维持肌肉强度及质量、维持骨密度及强度，还可提神及提升体能等作用；T可联合蛋白，通过与其他细胞骨架蛋白的相互结合发生作用，促进蛋白质合成[20]。E2是一种甾体雌激素，具有很强的性激素作用，也是卵巢分泌的最重要的性激素，可从妊娠马尿、妊妇尿、人胎盘以及猪卵巢等多种途径获得，可作为经皮肤吸收的雌激素治疗剂[21-22]。FSH是由垂前体叶嗜碱性细胞分泌的一种激素，其主要作用为促进卵泡成熟、卵泡颗粒细胞增生分化，还可促进整个卵巢长大[23]。在本文研究中，治疗后两组患者性激素水平均降低，说明TSH抑制治疗联合放射性131I可有效降低FSH、T水平，升高E2水平，改善甲状腺乳状头癌患者内分泌代谢紊乱状态。

综上所述，TSH 抑制治疗联合放射性131I治疗PTC 可降低育龄期女性患者FSH 及T 水平，升高E2水平，改善机体氧化应激状态。