MRI-IVIM双指数、拉伸指数模型在预测局部晚期宫颈癌同步放化疗早期疗效中的价值*

梁彬玲，赖少侣，王 铮△，谢 东△

（1.广西医科大学附属肿瘤医院 广西临床重点专科（医学影像科）广西医科大学附属肿瘤医院优势培育学科（医学影像科）南宁，530021；2.广西贵港市人民医院 贵港，537100）

2020 年全球癌症统计数据显示在女性罹患癌症病种中，宫颈癌发病率和死亡率均高居第4 位[1]。我国宫颈癌发病人数约11.1 万，发病率为10.86%，死亡人数约3.5 万，死亡率为3.15%，农村地区发病率及死亡率均高于城市地区，且发病率与死亡率均呈上升趋势[2]。《2021年宫颈癌临床实践指南》指出：对于那些被诊断为局部晚期宫颈癌（locally advanced cwevical cancer，LACC）患者，首选同步放化疗（CCRT）治疗[3]。但是，由于个体差异和肿瘤异质性，并非所有患者对相同的推荐治疗都有良好的反应。因此，早期准确地预测、可靠地预测、评估LACC对CCRT的反应对于治疗方案个体化制定及调整有着极为重要的作用。临床普遍运用RECIST1.1[4]评价宫颈癌治疗效果，其仅从癌灶大小变化情况来评价。LACC 在治疗过程中，肿瘤组织内细胞发生改变早于瘤体大小的改变。经过CCRT肿瘤组织会发生坏死、水肿、炎性反应等改变，仅通过T2WI序列评价肿瘤疗效的结果存在一定的误差。磁共振体素内不相干运动成像（MRI-IVIM）可以定量地分析肿瘤组织内细胞水平、分子水平的改变，对肿瘤疗效评价更加准确。本研究旨在探讨MRI-IVIM双指数、拉伸指数模型定量参数在预测LACC患者CCRT早期疗效中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019 年11 月至2020 年12 月经广西医科大学附属肿瘤医院活检证实为LACC 患者47 例。病例纳入标准：（1）经病理活检证实为宫颈癌患者，并且临床诊断为LACC 患者；（2）临床、MRI-IVIM图像信息完整、详细；（3）所有患者在MRI-IVIM 扫描前未接受过任何抗肿瘤治疗；（4）所有患者均接受CCRT，体外放疗量约50 Gy，体外放疗同时辅以铂类或者铂类联合紫杉醇化疗；（5）患者无MRI-IVIM扫描禁忌证，且均签署知情同意书；（6）体外放疗约50 Gy后行常规MR复查。排除标准：（1）宫颈转移瘤；（2）患者CCRT前结束过抗肿瘤治疗；（3）有MRI-IVIM扫描禁忌证者；（4）CCRT失访者。

1.2 检查方法

MRI检查设备为美国GE 公司生产的750W Discovery 3.0 T MRI。LACC 患者检查前空腹8 h，并于检查前10 min排空膀胱，以减少肠道内容物及膀胱运动伪影对病灶的影响。MRI扫描时患者仰卧于检查床上，足先进，下腹部用腹带固定以限制患者腹部呼吸。

盆腔MRI各常规序列及IVIM扫描参数见表1。IVIM 序列共11 个b 值，分别是0 s/mm2、10 s/mm2、25 s/mm2、50 s/mm2、75 s/mm2、100 s/mm2、150 s/mm2、200 s/mm2、400 s/mm2、800 s/mm2、1 000 s/mm2。

表1 MRI扫描序列参数

1.3 MRI-IVIM图像后处理及数据测量

将采集的所有多b 值MRI-IVIM 图像传输至GE function工作站（AW 4.6）进行后处理，由有经验的影像科医师对T2WI横断位图像进行逐层阅读，选择LACC 癌灶最大层面，测量肿瘤长径，使用Functool 软件中的MADC 后处理工具融合成IVIM图像，尽量在IVIM图像（结合T2WI矢状位图像）中选择最大肿瘤层面，手工绘制ROI。所有ROI均在遵循以下原则的基础上进行人工绘制：ROI尽量选择IVIM 图像上癌灶的最大层面，并且尽量避开周围肠气伪影、邻近大血管、肿瘤出血区、坏死区以及囊变区，尽可能的描绘完该层面整个癌灶。测量并记录双指数模型：纯扩散系数（D）、伪扩散系数（D*）、灌注分数（f）；拉伸指数模型：扩散分布系数（DDC），水分子扩散异质性指数（α）。同一患者在3个不同的时间段分别测量1 次，取3 次测量的平均值。

1.4 疗效评估

CCRT 疗效的评估是参照RECIST1.1[4]，根据LACC患者体外放疗后盆腔常规MRI的T2WI序列判断患者癌灶缩小情况，将患者归入2 个不同的疗效组：肿瘤完全消失、肿瘤最大径缩小≥30%归为敏感组；将肿瘤直径缩小＜20%或肿瘤最大径增大归为不敏感组。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计分析软件进行分析。使用Shapiro-Wilk 检验对计量资料进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，两组间比较采用两独立样本t检验。采用Pearson相关性检验分析各参数间的关系。对两组间有统计学意义的参数绘制受试者工作（ROC）曲线，计算有意义参数的曲线下面积（AUC）、最佳阈值和对应的特异性、敏感性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

本研究共纳入47例宫颈癌患者，所有患者在完成体外放疗后常规MR 复查，其中敏感组36 例（76.6%），不敏感组11例（23.4%）。患者年龄35～76岁，中位年龄为56 岁。肿瘤分期：ⅡB 期2 例（4.3%），ⅢB 期18例（38.3%），ⅢC1r 期14例（29.8%），ⅢC2r期5 例（10.6%），ⅣB 期8 例（17.0%）。病理类型：腺癌1例（2.1%），鳞癌46例（97.9%）。组织分化分级：高分化6 例（12.8%），中分化19 例（40.4%），低分化22 例（46.8%）。淋巴结转移：淋巴结转移24 例（51.1%），无淋巴结转移23例（48.9%）。

2.2 MRI-IVIM各参数之间的关系

对治疗前D 值、D*值、f 值、DDC 值、α 值分别进行Pearson 相关分析，最后得到D 值与DDC 值呈正相关关系（r=0.791，P＜0.05），其余各参数之间无相关性（均P＞0.05）。

2.3 MR-IVIM参数在预测LACC早期疗效的价值

治疗前敏感组的D 值和DDC 值均较不敏感组低，差异有统计学意义（P=0.002、P=0.001）。两组f 值、α 值、D*值比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 敏感组及不敏感组治疗前IVIM多模型参数比较

表2 敏感组及不敏感组治疗前IVIM多模型参数比较

对LACC 患者CCRT 治疗前两组之间有差异的参数D 值、DDC 值绘制ROC 曲线（图1），得到的AUC 分别为：0.785、0.798，其中DDC 值的AUC 最大。D 值的阈值为0.85×10-3mm2/s，DDC 值的阈值为1.12×10-3mm2/s。D 值、DDC 值的敏感性和特异性分别为80.6%、97.2%和72.7%、54.5%，见表3。

表3 MRI-IVIM 多模型参数对LACC 患者CCRT 早期疗效的预测效能

图1 D值、DDC值的ROC曲线图

3 讨论

MRI-IVIM 是新兴的分子影像学，其能从水分子水平反应肿瘤组织代谢信息。MRI-IVIM 双指数、拉伸指数型主要反映组织内水分子扩散及微循环灌注情况。本研究致力于利用MRI-IVIM 双指数、拉伸指数型参数预测LACC 患者CCRT 早期疗效，为调整患者治疗方案、改善患者疗效、预后提供依据。

MRI-IVIM双指数模型能更加准确地反映人体组织中水分子的真实分布情况[5-6]。D值剔除了灌信息，代表的纯扩散系数，其数值大小主要取决于组织中细胞内、外空间的比例[7]，D值能更准确反映组织内真实水分子扩散信息[8]。D 值与细胞数量呈负相关，细胞数量越小、密度越小，D值则越高，反之则越低。D 值与组织坏死、囊变程度呈正相关关系[9-10]，坏死、囊变发生的越多，D值就会越高。本研究结果显示：LACC 患者CCRT 前敏感组的D 值为0.78×10-3mm2/s，不敏感组的D值为0.89×10-3mm2/s，两组比较差异有统计学意义。D值在预测LACC患者CCRT 疗效的AUC 为0.785，最佳阈值为0.85×10-3mm2/s，敏感度和特异度分别为80.6%、72.7%。这与国内外研究结果一致[11-14]。与较高的D 值相比，较低D 值的LACC 患者CCRT 疗效更佳。这可能是高D值表示肿瘤细胞密度小、肿瘤内存在较多囊变和坏死，而处在此类病理状态的癌灶血流灌注差、更加容易乏氧，故而导致放化疗抵抗和较差的治疗效果[15]。而且目前有研究表明，较高的D 值与CCRT后肿瘤残留的发生显著相关[14]。以上研究结果均表明治疗前应用D值预测LACC患者CCRT早期疗效是可行的。

D*值是伪扩散系数，反映组织内血流灌注情况，其数值大小与癌灶内血管内平均血流速及癌灶内毛细血管平均长度有关。f 值是灌注分数，其数值大小与癌灶血管容积的大小和癌灶毛细血管床密集程度有关。肿瘤血流灌注越丰富、局部组织的含氧状态越好，癌灶局部药物浓度就越高，癌灶对放化疗反应越好，疗效越佳。本研究中，敏感组D*值、f 值与不敏感组比较无明显差异。有研究显示治疗反应好组和反应不良组之间的D*或f值没有显著差异[11,16-18]。以上这些结果表明，灌注相关参数在预测患者的疗效反应作用不明确。Sumi 等[19]发现回波时间会影响f 值，在b 值较低的情况下，回波时间越长，信号衰减越大，f值会增加，另外MRI-IVIM成像中使用的低b值的数量也可能影响灌注相关参数的测量精度。D*容易受信噪比和受心跳周期影响[20]，这使得D*值与治疗效果之间没有关系。

MRI-IVIM 拉伸指数模型DDC 参数可认为是按水分子的容积分数连续分布的ADC值，是一个复合参数，代表水分子的扩散情况。本研究结果显示：LACC 患者治疗前DDC 值均较D 值高，这与目前国内外的一些研究结果相似[15,21]。ADC值连续性拟合而得到DDC值，其参数中掺杂有微循环灌注的影响，故DDC 值始终高于D-mono 值。本研究结果显示，发现治疗前敏感组DDC 值较不敏感组低（0.86×10-3mm2/svs1.12×10-3mm2/s），AUC为0.798，最佳阈值为1.12×10-3mm2/s，敏感度和特异度为97.2%、54.5%。武小鹏等[14]研究显示，LACC患者治疗前完全缓解组DDC值较非完全缓解组低（0.576×10-3mm2/svs0.840×10-3mm2/s）。Zhang等[11]等发现，CRRT治疗前反应组DDC值低于无反应组，AUC值为0.948，阈值为1.141×10-3mm2/s，这与本研究结果相近。Bedair等[17]研究显示，通过对36例乳腺癌治疗前行IVIM 检查，结果14 例 为pCR，22 例 为pNCR，治疗前pCR 的DDC 值较pNCR 低，DDC 值与治疗反应呈负相关关系。这可能的原因是DDC值反应的是平均扩散速率，DDC值较高的患者肿瘤常出现坏死、氧合不良及具有更高的侵袭性，这导致对放化疗的不敏感[22]。α 是无量纲参数，与分子扩散不均质性有关，病变成分越复杂，其扩散越不均质。α 值数值波动在0～1。数值越靠近1 代表体素向各个方向的扩散越相近；相反，当α接近0时则体素向各个方向的扩散相差越明显。癌灶本身坏死的程度越高、局部新生血管数目越多，细胞异形性越明显，则癌灶扩散异质性越明显。本研究中LACC患者治疗前敏感组α值低于不敏感组α值，但是两者组间比较差异无统计学意义，这可能的原因是LACC患者治疗前癌灶区域内的各方向扩散异质性差异并不足够大。

本研究仍存在局限性。首先，纳入研究的样本量较小，且分组不对称；其次，患者复查时间放疗总计量存在差距，且评估时间较短，仅能反应早期反应，其疗效也可能存在差异；再者，疗效评估仅从影像学大小变化评估，无病理结果，结果评估可能存在偏差。

综上所述，D值、DDC值可预测LACC患者CCRT早期疗效，其中D值的特异度更高，DDC值的敏感度更高。MRI-IVIM 能早期预测LACC 患者CCRT疗效，为调整患者治疗方案提供新的依据。