豹纹是“拉花”拉出来的？决定“生物样式”形成的可能是机械力
2022-09-23
长久以来，生物学中都有一个未解之谜，就是相同细胞组成的胚胎团是如何随着时间的推移蜕变成一个包含有不同组织的生物体的，而且每个组织还都有自己独特的模式和特征。这一问题的答案将能够解释生物学中许多样式形成的谜团，比如豹子的斑点，斑马的条纹，以及树木的枝干等等。半个多世纪以来，人们最为青睐的解释是数学家阿兰·图灵提出的一种优雅的、基于化学信号的模型，这一模型在过往也取得了种种成功。
科学家也会被“美”蒙蔽双眼？
不过，越来越多的科学家开始怀疑，图灵的理论可能并不是故事的全貌。洛克菲勒大学的发育生物学家赛尔说道，“我认为，我们都被它的美蒙蔽了，以至于对它的适用范围认知有误。”在她看来，在细胞生长和分裂时作用于它们之上的物理收缩力和压缩力也可能发挥着至关重要的作用。
相关论文
现在，她终于有证据了。在5月份发表在《细胞》上的一篇论文中，赛尔和她的资深共同作者，同为发育生物学家的罗优里格斯及同事们表明，机械力可以诱导鸡胚胎皮肤组织发育出毛囊，从而长出羽毛。正如表面张力会将玻璃表面的水拉成水珠的形状，胚胎内的物理张力也可以形成某种模式，以引导发育中组织的生长和基因活动。
物理VS. 化学
随着生物体的生长和发育，其组织中的细胞不仅相互拉扯和推挤，还会与支持性蛋白质“脚手架”（细胞外基质）错综复杂地联系在一起，并与这些基质之间发生推拉。一些研究人员之前就怀疑，这些力再加上细胞的压力和硬度的变化，可能会引导复杂模式的形成。然而，这些力都发生在复杂的化学混合物当中，以至于此前没有任何一项研究能够将这些物理力的影响从这一锅“化学乱炖”中辨别并分离出来。
事实上，对生物、细胞中物理学、机械力的研究很早就有了，而其中一位先驱人物甚至不是生命科学家出身，而是一位“跨界”的材料科学家。早在2003年，苏雷斯就在麻省理工学院利用纳米级精密测量技术测量作用在细胞上的微小机械力了。在他看来，人体就是一台机器，而患病（或者说发生故障）的细胞一定会发生物理属性上的变化。他的研究通过对细胞施加微小的力，揭示了疟疾感染和细胞的“僵硬程度”之间的关系，为科学家们带来了对人体物理发病机制的更深理解，催生出更好的治疗手段的同时，也启发了生物物理学的进一步研究。苏雷斯的研究成果作为“纳米生物力学”入选了2006年的“全球十大突破性技术”，他本人目前则担任新加坡南洋理工大学校长一职。
纳米生物力学入选2006年《麻省理工科技评论》“全球十大突破性技术”
“拉个花儿”
在他们共同领导的洛克菲勒大学形态发生实验室中，赛尔和罗优里格斯从鸡胚胎中剥离出皮肤组织，并将这一组织分解以使细胞分离。然后他们将一滴细胞溶液放入一个培养皿中，让它在培养中生长。他们观察到皮肤细胞在培养皿底部自发组织形成了一个环，就像胚胎通常会变成细胞球的一个二维版本。在不断的脉动和收缩中，细胞拉扯着周边细胞外基质中的胶原蛋白纤维；在48小时内，这些纤维逐步旋转，成束，然后又相互把彼此推离，最终形成一束束的细胞，成为羽囊。
作为没有参与该研究的专家，约翰霍普金斯大学的生物物理学家顿雷评价道：“这是一个如此干净、简洁的实验，你可以看见一个美丽生物模式的产生，并对它进行定量控制。”
培养实验中经高倍放大的自组织细胞，从上至下分别为第8小时、第20小时和第30小时
后来，通过调整细胞收缩的速度以及其他变量，研究人员得以进一步证明，胚胎细胞团中的物理张力直接影响到了模式。“我认为最大的惊喜在于，发现了细胞是以这种非常动态的方式与细胞外基质相互作用，方才创造了这些模式的”，罗优里格斯说道，“我们意识到这是两者之间的一种‘共舞’。”
“这表明，收缩力可能足以驱动模式的形成”，顿雷解释道，“这是一条崭新的重要信息。”
先有力学，后有基因？
早在1917年，数学家汤普森就提出了物理力可能会引导发育。在《论生长与形态》一书中，汤普森描述了扭转力是如何支配角和牙齿的形成的，鸡蛋和其他空心结构是如何出现的，甚至还探讨了水母和液滴之间的相似性。
不过后来，汤普森的想法随着图灵的解释出现而黯然失色，这可能是由于后者更容易和当时对基因的新兴理解联系起来。在他去世前两年也就是1952年发表的论文《形态发生的化学基础》中，图灵提出，像斑点、条纹，甚至骨骼塑形这样的模式的形成，是一种被称为成形素的化学物质呈梯度旋转的结果。成形素之间会互相作用，并在细胞中进行不均匀的扩散，起到分子蓝图的作用，从而启动遗传程式，引发手指、牙齿乃至其他部位的发育。
《论生长与形态》
图灵的斑图理论因其简洁性而受到生物学家的喜爱，并很快成为了发育生物学的一条核心原则。“对于生物学的大多数机制，分子和基因角度的观点仍然盛行。”罗优里格斯承认。
无处不在的图灵斑图
但这个解决方案还缺点什么。赛尔表示，如果化学的成形素驱动了发育的进程，那么科学家应该能够证明它们的先后顺序，也就是先有了化学物质，然后才产生的模式。
然而，她和罗优里格斯在实验室中证明这一点的尝试从未成功过。2 0 1 7年，他们取了小片的鸡胚胎皮肤，并密切观察了该组织成束以备后续发育出毛囊的过程。同时，他们监测追踪了这一过程中与毛囊形成相关的基因的激活情况。结果他们发现，基因表达发生的时间与细胞成束的时间差不多重合，而并没有更早。
“这颠覆了‘先有基因表达，后有力学’的理论”，赛尔如此解释，“反倒几乎有点像是机械力在生成这些形状。”后来，他们进一步证明，即便是去掉一些基因调控的化学物质也不会扰乱这一过程。“这就为我们打开了一扇新的门”，她说道，“让我们看到事情可能不像我们想象的那么简单。”
赛尔和罗优里格斯论文中的分析
“主动软物质”
赛尔和罗优里格斯希望他们的工作和未来的研究将有助于阐明生物发育过程中物理学的角色，以及它与化学物质和基因之间的相互作用。
罗优里格斯
赛尔
芝加哥大学的分子生物学家慕罗评价道：“我们正逐渐意识到，细胞运动中所有的分子基因表达、信号传递和机械力的产生之间都是密不可分的”，他没有参与这项研究。
慕罗认为，尽管越来越多的人认识到了细胞外基质在发育中扮演着更加核心的角色，其作用仍然要比科学家们目前意识到的还要重要。例如，最近的一项研究就表明了细胞外基质中的力与果蝇卵发育之间的联系。
罗优里格斯也同意这个观点，“这就像是细胞和细胞外基质一起组成了一种材料本身”。他将这种可收缩细胞和细胞外基质的耦合描述为“主动软物质”，认为它提出了一种新思路，也即通过细胞外力实现对胚胎发育的调节。在将来的研究中，他和赛尔希望能阐明发育中物理力作用的更多细节，并将其与分子理论的角度融合起来。
“我们曾经以为，只要一直研究基因组，不断加深并细化对它的理解，所有的问题都会迎刃而解。”赛尔说道，不过，“看来真正重要问题的答案可能并不在基因组层面上”。曾经看来，生物的发育是由细胞内基因及其产物之间的相互作用决定的，但逐渐清晰的真相是，“这一决策过程可能发生在细胞外，通过细胞之间的物理相互作用进行”。