大剂量黄芪注射液联合伊伐布雷定治疗难治性心力衰竭临床疗效分析

常伟纳 王璇 楚盼盼 马凯月

开封市人民医院药剂科 河南开封 475000

心脏疾病发展至终末期可出现难治性心力衰竭，此时患者经常规治疗后心力衰竭仍难以控制，具有病程长、症状重、预后差等特点[1]。发生难治性心力衰竭的主要原因是心肌收缩功能减弱和大量心肌组织丢失。研究显示，大剂量黄芪注射液用于心力衰竭患者，可起到增加冠状动脉血流、增强心肌收缩力、保护心肌细胞等作用，对于难治性心力衰竭的辅助治疗具有较好效果[2]。伊伐布雷定是近年来临床用于治疗心力衰竭的药物[3]，可通过阻滞If通道降低窦房结节律，且不对血压、房室传导、心肌收缩和心室复极产生影响。已有研究显示，伊伐布雷定具有降低心肌氧耗、改善心功能的作用[4]。目前尚无黄芪注射液联合伊伐布雷定治疗难治性心力衰竭患者的报道。此外，心肌纤维化在心力衰竭的发展过程中也起着重要作用[5]。故本研究旨在探讨大剂量黄芪注射液联合伊伐布雷定对难治性心力衰竭患者的疗效及对心肌纤维化的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择我院2019年1～12月收治的难治性心力衰竭患者94例，采用随机数字表法随机分为观察组和对照组，各47例。纳入标准：①患者均符合慢性心力衰竭诊断标准[6]，且常规抗心力衰竭药物治疗未取得满意疗效；②美国纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)分级Ⅲ～Ⅳ级；③患者均了解本次研究内容且已签署知情同意书。排除标准：①合并肝肾功能障碍；②急性心肌梗死；③合并心脏瓣膜病变、恶性心律失常、心源性休克；④合并其他可影响实验结果的疾病，如肿瘤、全身性炎症等。本研究已完成伦理审核。

两组患者临床基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组基线资料比较(n=47)

1.2方法

1.2.1治疗方法 两组患者均予以常规抗心力衰竭药物治疗，包括利尿剂、钙离子拮抗剂、β-受体阻滞剂等；均予以盐酸伊伐布雷定片(生产企业：法国施维雅药厂; 批准文号：H20150217 ;规格：5mg/片)，口服，起始剂量5mg/次，2次/d。用药过程中监测心率变化，并根据药品说明书调整用量：2周后，如果静息心率维持在50～60次/min，可维持药量；如果静息心率持续高于60次/min，将剂量增加至7.5mg/次，2次/d；如果静息心率持续低于50次/min或出现与心动过缓有关的症状，将剂量下调至2.5mg/次，2次/d。观察组患者加用黄芪注射液(生产企业：神威药业集团有限公司；批准文号：国药准字Z13021000；规格：20mL/支)60mL+5%葡萄糖250mL，静滴，1次/d。两组患者均连续治疗4周。

1.2.2指标采集 分别于治疗前后取患者静脉血，采用快速免疫荧光法检测氨基末端脑钠尿肽前体(NT-proBNP)水平，采用化学发光酶免疫法检测心肌肌钙蛋白-I(cTn-I)水平，采用ELISA法检测基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、转化生长因子-β(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF)水平。于上海酶联生物科技有限公司购置试剂盒，检测依据试剂盒说明书操作。分别于治疗前后行超声检查(迈瑞DC-N2S型)，检查指标包括左室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒张末期容积(Left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)、左心室收缩末期容积(Left ventricular end systolic volume，LVESV)。记录患者治疗期间药物相关不良反应发生情况。

1.3观察指标 ①NT-proBNP、cTn-I水平变化；②患者超声诊断指标变化；③MMP-9、TGF-β、CTGF水平变化；④不良反应发生情况。

2 结果

2.1两组NT-proBNP、cTn-I比较 治疗后两组NT-proBNP、cTn-I均降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后NT-proBNP、cTn-I比较

2.2两组超声诊断指标比较 治疗后两组LVEF显著升高、LVEDV、LVESV显著降低，且观察组LVEF治疗后高于对照组，LVEDV、LVESV低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后超声诊断指标变化比较

2.3两组患者MMP-9、TGF-β、CTGF水平变化比较 治疗后两组MMP-9、TGF-β、CTGF均显著降低且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后MMP-9、TGF-β1、CTGF水平变化比较

2.4不良反应发生情况 两组患者均未见明显药物相关不良反应。

3 讨论

伊伐布雷定治疗心力衰竭的主要机制包括：①减慢心率：心率是衡量心肌氧耗的客观指标；静息状态下心率过快或过慢都将产生不利影响。静息时心率加快不但是引发心力衰竭的独立危险因素，还是导致不良预后的独立危险因素[7]。Mulder BA等[8]发现慢性心力衰竭患者的死亡风险与心率降低密切相关,早期给予伊伐布雷定可减慢心率、改善心功能，并改善预后。②改善血流动力学：伊伐布雷定可通过减少肿瘤坏死因子、干扰素等炎症介质的释放，减轻炎症反应，从而缓解血管内皮结构和功能的损伤，抑制斑块的形成和发展[9]。另有研究表明，伊伐布雷定可降低应激水平，抑制血管内皮素的释放，从而改善血管弹性[10]。伊伐布雷定通过以上机制恢复心脏血管功能从而改善冠状动脉血流动力学。③炎症反应在心力衰竭过程中发挥重要作用，伊伐布雷定可通过对炎性介质的抑制，发挥抗炎和免疫调节作用，从而延缓病情发展，改善患者预后[11]。④逆转心肌重构：心肌细胞凋亡与心肌纤维化是心力衰竭发展过程中的重要环节，伊伐布雷定可通过减慢心率实现对心肌能量消耗和电生理的优化，从而逆转心脏重构，发挥抗心肌纤维化的作用。在李美玲等[12]的研究中，采用伊伐布雷定对慢性心力衰竭大鼠模型进行干预，结果显示其能够有效降低心肌组织中的CTGF水平，抑制心肌纤维化。陈艳梅等[13]采用伊伐布雷定对老年慢性心力衰竭患者进行治疗，其心功能亦得到显著改善。本研究中对照组结果显示，伊伐布雷定对心力衰竭患者确有较好疗效，患者不仅心功能得到显著改善，MMP-9、TGF-β、CTGF水平亦显著降低。MMP-9、TGF-β、CTGF均为导致心肌纤维化的重要介质，且本次研究在纳入研究对象时排除了可影响三者表达水平的其他疾病，因此该结果提示患者心肌纤维化得到有效抑制，与相关研究结果一致[14]。

中医理论认为难治性心力衰竭的病机包括心肺气虚、运气无力、水湿内停等，可归属于心悸、水肿、哮证、喘证等范畴[15]，以心肺气虚为本，运气无力和水湿内停为标，故应益气温阳以治本、活血利水以治标[16]。黄芪具有益气补虚的作用，黄芪注射液主要由黄芪中提取的黄芪总黄酮制成，具有益气养元、扶正祛邪、养心通脉、健脾利湿的功效，临床上常用于病毒性心肌炎、心功能不全及脾虚湿困之肝炎的治疗[17]。有研究发现黄芪注射液能够抑制胞膜上的Na+-K+-ATP酶，在不影响心肌氧耗的前提下增强心肌收缩力，保护缺血心肌，还可降低心钠素、血管紧张素水平，减轻心脏前后负荷[18]。在林炜基等[19]的研究中，采用黄芪注射液对心力衰竭患者进行辅助治疗，取得了满意疗效。朱晓雨等[20]的研究显示，黄芪多糖能够有效抑制异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌纤维化发展，其机制与抑制TGF-β/Smads信号传导通路有关。本研究中观察组患者的心功能得到了显著改善，心肌纤维化亦得到有效抑制。对比两组的结果发现，观察组无论心功能改善还是心肌纤维化抑制方面均优于对照组，且两组均未见明显药物相关不良反应发生，提示联合疗法具有较高的安全性。在本次研究结束后，对照组有4名患者仍症状反复发作，病情较重，予以加用大剂量黄芪注射液后，患者病情在1-2周内均得到有效改善。

综上所述，大剂量黄芪注射液联合伊伐布雷定能够有效改善难治性心力衰竭患者的心功能，抑制心肌纤维化进程，并且具有较高的安全性。故临床上在采用伊伐布雷定对此类患者进行治疗时，可辅以大剂量黄芪注射液，以进一步提高疗效。