辅助生殖技术治疗中子宫畸形对妊娠结局的影响

赵夏丽 洪程程 姜根风 陈思文 鲍雨晨 胡卫华

子宫畸形，又称子宫发育异常，研究证实子宫畸形与生育问题、妊娠并发症以及不良妊娠结局有关[1-2]。不孕症合并子宫畸形的女性患者在接受辅助生殖技术(assisted reproductive technology, ART)助孕治疗过程中，其形态学发育异常的子宫是否能够进行ART助孕以及其对助孕结局的影响至今尚不明确。因此，本研究通过回顾性分析本院收治ART患者的临床资料，旨在探讨ART治疗过程中畸形子宫对妊娠结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年5月至2021年5月期间在皖南医学院第一附属医院(弋矶山医院)生殖医学中心接受ART助孕的不孕患者，根据子宫形态分为试验组34周期(n=30)，对照组73周期(n=65)。纳入标准：①年龄20～46岁，已婚；②各项激素检查结果和试验室指标齐全且无异常值；③有可移植的优质胚胎；④试验组ART助孕前已进行子宫输卵管造影(hysterosalpingography, HSG)检查,符合子宫畸形诊断；⑤试验组ART助孕前进行子宫三维B超检查,符合子宫畸形诊断。排除标准：①对照组存在子宫肌瘤、子宫息肉、子宫腺肌症、宫腔粘连、疤痕子宫、子宫内膜异位症等子宫疾病；②患有甲状腺相关疾病；③免疫系统异常；④盆腔炎性后遗症；⑤处于传染病活动期，如泌尿系统急性感染、性传播疾病等；⑥单角子宫、双角子宫畸形中度以上。

依据最新发表的《ASRM müllerian anomalies classification 2021》分类系统[3]将试验组分成5个试验亚组(按照标准化术语称“弓形子宫”，即临床上被称作的“鞍型子宫”)：弓形子宫、单角子宫、双角子宫、纵膈子宫、双子宫。纳入符合标准的子宫正常不孕患者为对照组均为轻型子宫畸形，随访两组患者接受ART治疗后的妊娠结局。本研究是根据《赫尔辛基宣言》(2013年修订)进行的，放弃了回顾性分析的个人知情同意签署。

1.2 研究方法

1.2.1 记录并比较两组患者的指标 ①入组患者的一般情况：不孕年限、身体质量指数(body mass index, BMI)；②激素水平：月经期第2～ 4天卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)、黄体生成素(uteinizing hormone, LH)、雌激素(estradiol, E2)、泌乳素(prolactin, PRL)、睾酮(testosterone, T)、窦卵泡计数(antral follicle count, AFC)、启动FSH、启动LH、启动E2、启动P、HCG日LH、HCG日E2、HCG日P；③试验室指标：促性腺激素(Gn)启动量、促性腺激素(Gn)总量、HCG日子宫内膜厚度、总卵泡数、穿刺卵泡数、获卵数、MⅡ卵数、2PN数、第3天可移植胚胎数、优质胚胎数；④妊娠结局：临床妊娠率、单胎率、双胎率、活产率、早期流产率、中晚期流产率。

1.2.2 子宫畸形诊断方法 HSG作为诊断子宫畸形的经典方法已经被广泛应用于临床[4]，收集入组子宫畸形患者的HSG影像结果再阅片，以此作为子宫畸形诊断标准。另外，建议子宫畸形患者行子宫三维B超检查，以更好的判断子宫容积。依据HSG和三维B超结果，重度子宫畸形的不孕症患者不纳入本次研究。

1.2.3 妊娠结局判断 移植卵裂胚14天后或囊胚12天后进行妊娠试验(血HCG检测，以HCG>50IU/L为阳性[5])，妊娠试验阳性患者2周后阴道B超下见孕囊，即为临床妊娠。

2 结果

2.1 两组患者一般资料、激素水平、试验室指标比较 本研究共纳入107周期(95例)患者，试验组34周期(30例)，对照组73周期(65例)。两组患者比较，不孕年限[(2.912±2.193)年 比(2.842±2.087)年]、BMI[(21.935±2.994)kg/cm2比 (22.737±3.584)kg/cm2]，差异均无统计学意义(P>0.05)。子宫畸形组月经期第2～ 4天E2水平和启动E2水平低于子宫正常组，但仍在正常范围内，差异有统计学意义(P<0.05)。其他相关指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者的一般资料、激素水平、试验室指标比较

续表1

2.2 两组患者妊娠结局分析 将子宫畸形组分成5个亚组，5个亚组与对照组组间临床妊娠率、单胎率、双胎率、活产率、早期流产率、中晚期流产率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者的妊娠结局比较 [例(%)]

3 讨论

早期文献[6]报道，在正常人群中子宫畸形的患病率为5.5%，不孕症人群中患病率为8%，并且子宫畸形类型不同，人群中的患病率也不相同。最近，Habiba等[7]对人类子宫的发育进行综述，详述了子宫畸形常见的几种类型，并阐明了导致子宫发育异常的相关机制。本研究中重点讨论的子宫畸形类型为：弓形子宫、单角子宫、双角子宫、纵膈子宫。

有研究者提出，弓形子宫被认为是正常子宫的变体，不需要临床干预，在排除其他可能导致生殖问题的疾病后，再考虑弓形子宫改变生殖预后的可能[8]。本研究结果显示，弓形子宫人群的妊娠结局与子宫正常人群并无差异，一项前瞻性研究结果同样也表明，弓形子宫女性与正常女性比较，其活产率和临床妊娠率无差异[5]。

本研究中纳入的纵膈子宫患者共7例，其中4例接受了宫腹腔镜下子宫纵膈切除术。国内近期一项纳入了26例纵膈子宫(完全纵膈+不完全纵膈)患者的研究表明，纵膈子宫组接受新鲜胚胎移植后的临床妊娠率、活产率均稍低于所有类型畸形组，但不具有统计学意义[9]。本研究亦得出同样的结论，纵膈子宫组的早期流产率达60%，远超过其他组，但差异无统计学意义，可能是纳入样本量少导致，但这仍提示纵膈子宫患者的助孕结局不佳。这一结果可能是由于子宫纵膈切除术后产生的疤痕造成胚胎植入的失败，也有研究者认为，这可能与纵膈子宫内膜上的雌孕激素受体反应较差而阻碍蜕膜形成有关[9]。

既往Meta分析报告，在ART助孕人群中，单角子宫(轻、中度)与正常子宫人群的临床妊娠率并无差异[10]，这与本研究结果一致，该报告指出，单角子宫的妊娠结局较差主要表现在流产率和新生儿低出生体重率显著增高，并建议适时选择ART治疗。

尽管本研究结果并未表明双角子宫和双子宫畸形会对妊娠结局有不良影响，但是，值得关注的是，Akhtar团队[11]明确指出，严重的子宫畸形(尤其双角子宫和双子宫)的女性，其妊娠基本上是单侧胎盘植入，在子宫胎盘血液循环过程中另一根子宫动脉可能被排除在外，导致胎盘功能不全、胎儿生长问题甚至死产。这提示子宫畸形产妇在整个孕期应当严密监测胎儿发育情况。

此外，本研究意外的发现，子宫畸形人群月经期D2～ 4天E2水平和启动E2水平低于正常子宫人群，且差异具有统计学意义，而两组HCG日E2水平无统计学差异，这表明未接受激素药物干预之前，两组人群的E2水平是存在差异的。在月经期，雌激素参与调控子宫内膜管腔和腺体的增殖[12]，雌激素受体(estrogen receptor, ER)因其在介导雌激素发挥作用的过程中有重要意义而被广泛关注[13]。早期的动物试验结果显示，敲除ER后并不会造成早期子宫形态发育的异常，但在子宫内膜组织持续分化的过程中，ER被破坏的组织对雌激素信号的敏感程度会改变[14-15]。依据本研究的结果，笔者推测，子宫畸形患者可能是由于宫腔形态的改变，在自然周期中，被覆在不规则形态的子宫内膜上的ER的功能受到影响，从而导致E2水平的差异改变；给予外源性激素替代治疗后，ER仍能够接受刺激并发挥作用，调节E2水平，使其与子宫正常人群无差异。目前这一推测尚缺少基础试验结果的支持，还需要进一步设计动物试验和分子试验去证实。

综上所述,子宫畸形可能不是导致ART助孕妊娠失败的主要因素；雌激素与子宫发育异常有关联。但是本次研究纳入的样本量偏少，尚需进一步扩大样本进行临床研究，并进行深入的基础试验研究，得出更为客观的结论。