肝豆状核变性合并脾功能亢进患者脾切除临床观察

王振 ，冯辉 ，于庆生 ，潘晋方 ，沈毅 ，彭辉

1 安徽中医药大学第一附属医院普外科，合肥 230031；2 安徽中医药科学院外科研究所

肝豆状核变性（HLD）又称Wilson 病，其发病年龄在 5～35 岁，我国发病率约为 5.87/100 000［1-2］。HLD 是一种遗传性铜代谢异常疾病，铜代谢缺陷导致游离铜在全身多个脏器积累，肝脏是铜代谢的主要器官，肝脏损害和纤维化通常是HLD 最早和最常见的表现，并最终致肝硬化、门静脉高压，随后出现脾肿大、脾功能亢进（简称脾亢），引起全血细胞减少［3］。HLD 患者需长期驱铜治疗，而临床上驱铜一线药物二巯基丁二酸钠、青霉胺等均可引起骨髓抑制的不良反应，而白细胞、血小板下降常导致免疫力低下，易引起感染和自发性出血的风险［4］。因此，当HLD 病情发展到门静脉高压和脾亢阶段，为确保患者继续驱铜，行脾切除往往是必须的。我们的前期研究对HLD 脾切除的疗效和并发症进行观察，积累了初步经验［5-6］，但尚缺乏规范的随机对照研究。临床上肝硬化、脾亢常见于乙性病毒性肝炎，故本研究将HLD 肝硬化合并脾亢与乙型病毒性肝炎（HBV）肝硬化合并脾亢行脾切除进行对照研究，评价脾切除的效益和风险，为临床上HLD 肝硬化合并脾亢行脾切除手术治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2012年1月—2019年12月安徽中医药大学第一附属医院普外科收治的100 例肝硬化合并脾亢并行脾切除患者，纳入标准：①HLD的诊断参照第8 届国际会议发布的HLD 诊断标准［7］，乙型病毒性肝炎肝硬化的诊断参照乙肝肝硬化诊疗规范专家共识 2014［8］；②年龄＞18 周岁；③根据彩色超声、血液学、骨髓细胞学检查诊断为中重度脾 亢 ，WBC＜3.0×109/L，PLT＜70×109/L；④ Child-Pugh 分级A、B 级；⑤无消化道出血史；⑥患者同意接受手术治疗。排除标准：①合并急性消化道出血行急诊手术；②合并血液系统疾病；③既往曾行门体分流术、断流术者；④合并门静脉血栓形成；⑤存在严重心脑、肺、肝肾功能障碍等手术禁忌证。共纳入HLD 肝硬化合并脾亢患者50 例（HLD 组）、HBV 肝硬化合并脾亢患者 50 例（HBV）。HLD 组男 23 例、女 27 例，年龄 36～63（46.88 ± 5.51）岁，Child 分级A 级 22 例、B 级 28 例；脾亢程度中度 17 例、重度 33例；HBV 组男 32 例、女 18 例，年龄 30～69（49.94 ±10.01）岁，Child分级A级20例、B级30例，脾亢程度中度21 例、重度29 例。两组性别、年龄、Child-Pugh分级、脾亢程度比较差异均无统计学意义，具有可比性。本研究通过安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会伦理审查，患者术前均充分沟通并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 术前准备 两组术前均给予护肝、营养支持、改善凝血功能治疗，术前1 周肌内注射维生素K1，酌情应用血浆。对术前准备后凝血功能仍未接近正常者，术前30 min 给予凝血酶原复合物300～500 U静脉滴注。HLD 组术前行驱铜治疗6个疗程，6 d为一个疗程。

1.2.2 手术步骤 两组手术由同一组医师完成，均采用气管插管静吸复合麻醉，行开放性精准脾切除术。左侧经腹直肌切口，分离胃结肠韧带至胃脾韧带，显露、结扎脾动脉，脾血自体回输，脾脏拖出至切口外，必要时进一步游离脾周相关韧带。逐一结扎脾上下极2～3 级血管，分离保护胰腺尾部，切除脾脏。浆膜化缝合创面、止血。脾窝置引流管，逐层关腹。

1.2.3 术后处理 术后常规给予预防感染、护肝、营养支持等治疗。对发生腹腔出血者，密切监测腹腔引流量、性质和生命体征，当引流血性液体＞50 mL/h、血红蛋白＜70 g/L 伴休克，或内科治疗无效时行开腹手术；对发生胰漏者，继续留置引流管和监测引流液淀粉酶，通常不作特殊处理，直至引流液淀粉酶正常并拔除引流管；对发生门静脉系统血栓（PVST）者，当有PVST 形成的高危因素时采用低分子肝素预防性抗凝，当PVST 形成时采用低分子肝素联合尿激酶溶栓治疗。

1.3 疗效与风险评价指标

1.3.1 生命体征 ①手术时间：从麻醉开始至切口缝合完成时间。②术中出血量和术后引流量。③术中生命体征：手术开始时（T1）、手术60 min 时（T2）、手术结束时（T3）的平均动脉压（MAP）、心率（HR）、血氧饱和度（SPO2）。

1.3.2 血常规指标 分别于手术前1天及手术后第1、7、14 天采集患者空腹静脉血4 mL，使用全自动血细胞分析仪（日本Sysmex 公司）检测白细胞（WBC）、红细胞（RBC）、血小板（PLT）和血红蛋白（Hb）。

1.3.3 血清肝功能指标 分别于手术前1 天及手术后第1、7、14天采集患者空腹静脉血4 mL，使用全自动生化分析仪（日本日立公司）检测血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）和白蛋白（ALB）。

1.3.4 术后并发症和病死率 术后并发症包括腹腔出血（术后血红蛋白较术前下降20 g/L以上，结合引流管颜色和临床表现，经彩超和CT 证实）、胰漏（引流液淀粉酶测定高于血淀粉酶上限3 倍）、门静脉系统血栓（于术前及术后第7、14、21 天采用数字彩色超声波诊断仪监测）、切口并发症（包括切口感染、出血和裂开）、肺部感染（体温＞37.5 ℃，白细胞＞10×109/L，中性粒细胞＞90%，肺部影像学或CT 表现与感染相符）和泌尿系感染，按照Clavien-Dino 并发症分级系统对并发症进行分级。病死率以手术至出院死亡的病例数除以总例数来计算。

1.4 统计学方法 采用SPSS21.0 统计软件。采用Kolmogorov-Smirnov 检验法进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以表示，两组比较采用独立样本t检验，重复测量数据比较采用重复测量方差分析，各组治疗前后比较采用配对样本t检验。若数据不满足正态分布，采用非参数检验；计数资料以例数、表示，无序分类资料采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组术中生命体征比较 HLD 组手术时间为（108.48 ± 17.82）min，术中出血量为（156.00 ±135.01）mL，术后引流量为（97.94 ± 76.50）mL；HBV 组 分别 为（104.92 ± 15.33）min、（140.30 ±95.62）mL、（91.08 ± 46.12）mL。两组手术时间、术中出血量和术后引流量比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。两组术中不同时间点MAP、HR、SPO2比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1 两组术中生命体征比较（）

表1 两组术中生命体征比较（）

组别HLD组n MAP（mmHg）HR（次/分）SPO2（%）50 T1 T2 T3 87.98±12.01 87.90±10.59 84.94±9.84 83.02±7.48 81.56±9.14 83.80±7.43 98.52±0.99 98.40±0.90 98.38±0.83 HBV组50 T1 T2 T3 90.10±11.05 88.84±12.26 88.74±11.68 80.56±8.62 81.38±9.03 81.62±8.36 98.46±0.99 98.36±1.08 98.42±1.20

2.2 两组手术前后血常规比较 两组术后WBC 均较术前升高，术后第1天达到最高点，术后第7、14天逐渐下降至正常范围（P均＜0.05）；两组术后RBC、Hb、PLT均高于术前，且术后第7、14天高于术后第1天，术后第14天高于第7天（P均＜0.05）。见表2。

表2 两组手术前后血常规比较（）

表2 两组手术前后血常规比较（）

注：与同组术前1天相比，*P＜0.05；与同组脾切除术后第1天相比，#P＜0.05；与同组脾切除术后第7天相比，△P＜0.05。

n WBC（×109/L）RBC（×1012/L）Hb（g/L）PLT（×109/L）组别HLD组术前1天术后第1天术后第7天术后第14天HBV组术前1天术后第1天术后第7天术后第14天50 2.29±0.85 17.39±6.09*9.68±2.94*#7.33±2.33*△3.36±0.58 3.83±0.75*4.14±0.69*#4.68±0.60*△107.72±18.07 113.60±20.19*119.84±17.41*#125.66±12.51*△38.28± 12.83 109.98± 46.20*296.74±149.54*#423.58±131.35*△50 2.50±0.84 15.96±4.39*8.45±3.84*#5.78±2.32*△3.34±0.35 3.79±0.60*4.05±0.76*#4.69±0.51*△109.86±16.32 118.48±17.45*123.52±14.62*#129.30±12.11*△43.08± 18.23 124.56± 85.30*325.70±165.98*#435.40±166.85*△

2.3 两组手术前后血清肝功能指标比较 两组术后第 1 天血清 ALT、AST、TBIL 水平较术前升高，术后第7 天降至术前水平，第14 天继续降低；术后第1 天血清ALB 水平较术前降低，术后第7 天升高至术前水平，术后第14 天继续升高（P均＜0.05）。见表3。

表3 两组手术前后肝功能比较（）

表3 两组手术前后肝功能比较（）

注：与同组术前1天相比，*P＜0.05；与同组脾切除术后第1天相比，#P＜0.05；与同组脾切除术后第7天相比，△P＜0.05。

组别HLD组术前1天术后第1天术后第7天术后第14天HBV组术前1天术后第1天术后第7天术后第14天n ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（µmol/L）ALB（g/L）50 38.18±17.20 61.94±35.72*46.06±26.31#28.50±10.51*△40.90±16.68 64.20±31.36*44.90±16.39#32.76±12.89*△23.55±14.42 31.46±16.42*21.74±13.72#15.00±10.14*△37.15±3.94 30.29±6.98*36.81±3.98#39.78±4.69*△50 39.12±6.78 32.58±6.80*38.43±4.38#42.99±5.34*△38.52±14.93 70.02±48.71*45.48±31.08#27.36±12.70*△45.26±16.56 72.50±39.59*40.62±16.18#29.90 ± 9.66*△21.11±12.15 30.78±13.66*19.33± 9.38#14.05 ± 4.22*△

2.4 两组手术并发症和病死率比较 HBV 组出现并发症6例，其中腹腔出血2例、切口出血1例、切口感染1例、泌尿系统感染1例、胰漏1例；HLD 组出现并发症9例，其中腹腔出血3例、切口出血1例、切口感染2 例、肺部感染1 例、胰漏1 例、暴发性感染1例。两组并发症分级均为Ⅰ级，经对症处理后均治愈。两组术后并发症发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组均无死亡病例。

3 讨论

肝硬化患者继发门静脉高压症，随疾病进展出现食管胃底静脉曲张破裂、自发性腹膜炎、肝性脑病等并发症［9］，影响生活、严重者危及生命。此时，外科手术干预是公认的主要治疗原则［10］。HLD 肝硬化引起的脾亢与其他原因肝硬化所致脾亢相似，临床表现均为脾肿大、血小板减少、白细胞减少和贫血，但HLD 患者需长期、终身驱铜治疗，其常用驱铜药物，如青霉胺、二巯基丁二酸钠和四硫钼酸盐，往往会引起骨髓抑制、贫血和白细胞减少，甚至会加重患者的神经症状［11］。而严重的骨髓抑制导致药物驱铜治疗无法进行，此时脾切除是必须的。切除脾脏能够解决HLD 肝硬化合并脾亢患者长期的脾亢状态，使血中WBC、PLT 升高，得以继续维持内科驱铜治疗，从而改善患者的生活质量，延长其生存时间［12］。查阅国内外相关文献，我们暂未发现对于HLD 和HBV 脾切除的术后疗效的随机对照研究。本研究将HLD 肝硬化合并脾亢与HBV 肝硬化合并脾亢患者行脾切除的效果和安全性进行对照研究，评价其效益和风险，结果显示，两组术后第1、7 天WBC 和 PLT 均明显升高，术后第 14 天 WBC 明显下降；肝功能指标在术后第1天显著上升，术后第7、14天开始趋于恢复正常；两组术后并发症发生率无统计学差异。这表明HLD 合并脾亢行脾切除不仅获得了预期疗效，且术后肝功能也意外地获得了改善；与HBV 合并脾亢行脾切除患者比较，术后并发症和病死率无明显增加。因此认为，HLD 合并脾亢行脾切除是完全可行的。

本研究结果显示，脾切除术后第14 天患者肝功能指标ALT、AST 显著改善，但术后第1 天肝功能损害较术前反而进一步加重，考虑其原因可能与手术创伤、应激、麻醉有关，导致肝功能一过性损害加重。随着机体功能的不断恢复，在术后4～7 d 肝功能逐渐好转，大多数患者在术后14～30 d 肝功能明显好转甚至正常。我们推测该现象可能与脾切除术后纠正了脾动脉盗血综合征的病理生理变化有关。脾动脉盗血综合征是指门静脉高压症引起的脾肿大、脾亢，相继出现脾动脉增粗、血流加快等病理生理改变［13］。因脾动脉、肝动脉均为腹腔干分支，故脾动脉增粗、血流量增加必将竞争性争夺肝动脉血流量，引起肝动脉变细、肝血流量减少、肝组织灌流不足，合并肝硬化者更加严重，导致肝功能损害。因此，当脾切除后，脾动脉盗血综合征得到纠正，增加了肝动脉血流量，肝功能逐渐改善或复常［14］。

据文献报道，脾切除手术后病死率为1.1%～1.63%，并发症发生率为12.9%。本研究HBV 组6例、HLD 组9 例出现并发症，两组均无死亡病例，证实HLD 肝硬化合并脾亢患者行脾切除是安全可行的，并未增加并发症和病死率的风险。本研究中HLD 患者并发症发生率高于文献报道，可能与HLD患者较差的术前状态有关。文献报道脾切除切口感染的发生率为4.0%［15］，肺部感染发生率3.8%［16］，泌尿系感染的发生率1.6%［7］。本研究中HBV 组切口感染发生率为4%、肺部和泌尿系感染发生率为2%，HLD 组分别为6%和2%。这表明HLD 脾切除不会增加全身感染并发症的风险，其安全性较高。

对于HLD 脾切除术后并发症的防治，我们主要采取以下措施：①防治出血并发症：由于HLD 患者糟糕的术前状态，对于腹腔出血的预防要从术前和术中进行。术前积极给予护肝、凝血酶原复合物治疗，改善患者的凝血功能及肝功能；术中进行自体脾血回输，使大量凝血因子同时进入体内；术中精准脾切除，分束结扎脾脏2～3级分支，减少创面渗血；术后常规应用护肝、凝血酶原复合物，加强自身凝血功能。本研究中虽然没有再次开腹止血的患者，但我们认为术后仍应密切监测腹腔引流量和生命体征，对于引流血性液体超过50 mL/h、血红蛋白低于70 g/L 伴休克，或经内科治疗无效时需行开腹手术。②防治胰漏：根据我们前期的经验，当发生生化胰漏和B级胰漏时，不需要使用抑制胰腺分泌药物，重在保持引流通畅；当并发C级胰漏且引流量较大者，酌情使用生长抑素。③防治其他并发症：为防止切口裂开，我们的经验是延长切口拆线时间，术后第12～14 天拆线。预防肺部和泌尿系感染的关键是规范合理应用抗生素，对抗生素的应用要及时、准确，如有必要可及早进行内科会诊。

本文的局限性在于：首先本文是单中心和小样本的回顾性研究，临床需要更多大样本、多中心、随机对照的试验，为HLD 脾切除的有效性和安全性提供高质量的证据；其次，本文仅与乙肝肝硬化合并脾大脾亢患者进行比较，未来将与其他类型肝硬化合并脾大脾亢行脾切除的患者进行比较，以进一步验证本研究结论的可靠性。