地夸磷索钠联合玻璃酸钠治疗FS-LASIK 术后干眼的临床效果研究

周进 李丽 石玉萍 周鹏 谢军 路雅薇 边思林

随着近视角膜屈光手术的发展,手术方式多样,设备也更加先进,飞秒激光辅助的准分子激光原位角膜磨镶术(femtosecond laser-assisted in situ keratomileusis,FS-LASIK)具有很高的可预测性、重复性、精确性和安全性,但是术后干眼是最常见的并发症,也是众多学者争相研究的热点［1,2］。地夸磷索钠(diquafosol sodium,DQS)是一种P2Y2受体激动剂。该受体广泛分布于眼表的各个部位,包括球结膜及睑结膜上皮、杯状细胞、睑板腺导管上皮细胞等［3］。其作用机制与G 蛋白介导的磷脂酶C 和肌醇激活机制有关。地夸磷索钠具有促进结膜杯状细胞分泌黏蛋白、促进角结膜上皮细胞分泌水液的作用,对脂质层分泌也有促进作用,局部应用可增加泪膜脂质层厚度,并有一定的减轻炎症作用［4］,从而稳定泪膜,改善干眼症状。有研究表明,3%地夸磷索钠滴眼液可延长干眼患者的泪膜破裂时间(tear breakup time,BUT),促进泪液分泌,增强泪膜的稳定性［5］,联合应用3%地夸磷索钠滴眼液和人工泪液有助于LASIK 术后早期视力的稳定［6］。而FS-LASIK 术后使用地夸磷索钠对泪膜相关参数变化的影响研究较少。本研究观察地夸磷索钠联合玻璃酸钠治疗FS-LASIK 术后干眼的临床效果,为术后缓解干眼症状,选择合适的治疗方案提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2021 年5～6 月收治的63 例(121 眼)FS-LASIK 术后干眼患者,其中男35 例,女28 例；年龄18～43 岁,平均年龄(23.90±5.66)岁；球镜：-9.250～+2.000 D,柱镜≤-3.50 D；等效球镜(SE)：-9.375～+1.750 D,平均SE(-5.29±2.07)D。将患者随机分为试验组(32 例,62 眼)和对照组(31 例,59 眼)。两组患者术前年龄、屈光度、Schirmer 值、BUT 比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。纳入标准：①本人有摘镜愿望,心理健康,对手术疗效有合理的期望；②年龄18～45 岁的屈光不正患者；③停戴角膜接触镜>2 周,角膜塑形镜需停戴3 个月；④屈光度数相对稳定,近视≤-12.00 D,远视≤+6.00 D,散光≤6.00 D；⑤角膜透明无薄翳或斑翳,角膜地形图检查形态正常,无圆锥角膜倾向；⑥无其他眼部疾病和(或)影响手术恢复的全身器质性病变；⑦经术前检查排除手术禁忌证者。本研究通过本院伦理委员会审核,患者均签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较()

表1 两组一般资料比较()

注：两组比较,P>0.05

1.2方法 所有患者术前3 d 滴用0.488%左氧氟沙星滴眼液(山东博士伦福瑞达制药有限公司)点眼,1 滴/次,4 次/d。手术由同一有经验医师完成。术后两组均给予0.1%玻璃酸钠滴眼液(URSAPHARM,德国),1 滴/次,6 次/d,试验组在此基础上给予3%地夸磷索钠滴眼液(参天制药株式会社能登工厂,规格：5 ml︰150 mg),1 滴/ 次,6 次/d。两组术前和术后1周、1个月、3个月分别行泪液分泌试验、BUT 检查。

1.3观察指标及判定标准 比较两组术后1 周、1 个月、3 个月干眼参数,包括Schirmer 值、BUT。

1.3.1泪液分泌试验 即Schirmer 试验,将滤纸(有刻度)(5 mm×35 mm)在5 mm 处折成一个勾状,将其置于下睑的内侧,其余30 mm 垂于下睑外,5 min 后观察试纸湿润的长度并记录。

1.3.2BUT 患者取坐位,向上看,轻拉被检眼下眼睑,将湿荧光素条轻触结膜,然后令患者眨眼数次,用裂隙灯钴蓝光检查,并用秒表测定泪膜破裂时间,由最后一次眨眼完成后开始至裂隙灯下见到角膜上出现“黑点”或“黑线”为止,测得的时间为BUT,测量3 次,取平均值。

1.4统计学方法 采用SPSS19.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组术后1 周、1 个月、3 个月的Schirmer 值比较 术后1 周、1 个月,两组Schirmer 值比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后3 个月,试验组Schirmer 值(14.32±7.06)mm 高于对照组的(9.25±3.43)mm,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组术后1 周、1 个月、3 个月的Schirmer 值比较(,mm)

表2 两组术后1 周、1 个月、3 个月的Schirmer 值比较(,mm)

注：与对照组比较,aP<0.05

2.2两组术后1 周、1 个月、3 个月的BUT 比较 术后1 周,两组BUT 比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后1、3 个月,试验组BUT 长于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组术后1 周、1 个月、3 个月的BUT 比较(,s)

表3 两组术后1 周、1 个月、3 个月的BUT 比较(,s)

注：与对照组比较,aP<0.05

3 讨论

FS-LASIK 经过不断完善和发展,已广泛用于近视、远视、散光的矫正,特别是因其安全性高、预测性好、恢复快,已经成为角膜屈光手术的主要术式之一,得到广大医师和患者的认可。但是手术破坏了角膜上皮的完整性及泪膜的稳定性,在术后恢复期容易出现干眼症状,其发生主要与角膜神经的干扰因素以及手术操作损伤眼表组织有关［7］。FS-LASIK 术后干眼主要是由于术中负压吸引破坏了杯状细胞,黏蛋白分泌减少,导致泪膜成分的改变［8］；其次,手术切断了角膜感觉神经,导致术后角膜感觉迟钝,反射性泪液分泌减少；且手术后角膜曲率发生改变,影响泪膜的分布。此外,手术前后用药对泪膜也有一定的影响,包括抗生素、糖皮质激素等。角膜屈光手术后的干眼可能导致视物模糊和视力波动,一定程度上降低患者的视觉质量及术后满意度,以至于降低其生活质量,甚至可能会导致出现严重的角膜疾病,同时,也可能是术后屈光度数回退的危险因素之一［9］。因此,角膜激光术后干眼的治疗成为主要关注的领域之一。

FS-LASIK 术后干眼较为普遍的治疗方法是采用人工泪液来缓解干眼症状,如玻璃酸钠、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠等。玻璃酸钠能够在角膜上塑造成一层黏湿性保护膜,在表面形成网状结构,具有保护角膜上皮细胞并维持其屏障的功能,同时可有效促进角膜上皮连接和伸展［10］,其对FS-LASIK 术后干眼症状的改善有一定效果［8］,但仍有不少患者抱怨术后存在干眼的困扰。

地夸磷索钠是P2Y2受体激动剂,P2Y2受体分布于睑结膜和球结膜上皮、角膜上皮和睑板腺等,地夸磷索钠与P2Y2受体结合,增加细胞内Ca2+浓度,促进与Cl-通道耦联的水通道蛋白开放,起到促进黏蛋白、水液、脂质分泌的作用,其还能通过细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路促进角膜上皮的修复。此外,研究提示,地夸磷索钠能抑制人角膜上皮细胞高渗透应急诱导的炎性因子转录和表达,从而有减轻炎症反应的作用［11］,可治疗干眼引起的眼表损伤［12,13］。2020 年亚洲干眼协会共识提出基于泪膜成分异常的泪膜导向型诊断及治疗,地夸磷索钠为泪膜导向治疗推荐的药物,可促进泪膜各层分泌,改善泪膜稳定性,治疗不同泪液成分异常的干眼,共识将其作为治疗黏蛋白缺乏型干眼的首选药物之一,及水液缺乏型干眼的一线治疗药物［12,14］。它在干眼治疗中的安全性及有效性在临床研究中已得到了证实［15］,眼科手术后地夸磷索钠治疗干眼的相关文献主要见于白内障领域,术后干眼症有明显改善作用,疗效确切［10,16］,而角膜激光术后的应用国外少有报道,主要集中在准分子激光原位角膜磨镶术(LASIK),Toda 等［6］发现3%地夸磷索钠联合0.3%玻璃酸钠能很好的提高患者早期的术后功能视力；Mori 等［17］发现对于LASIK 术后使用0.1%玻璃酸钠无效的干眼患者,加用3%地夸磷索钠后能显著延长患者BUT 及改善其角结膜染色。但目前没有更长时间的研究。

Schirmer 值和BUT 是评价泪膜稳定性和干眼最常用的方法,本研究中,FS-LASIK 术后应用地夸磷索钠联合玻璃酸钠滴眼液,结果显示：术后1 周、1 个月,两组Schirmer 值比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后3 个月,试验组Schirmer 值(14.32±7.06)mm 高于对照组的(9.25±3.43)mm,差异具有统计学意义(P<0.05)。术后1 周,两组BUT 比较差异无统计学意义(P>0.05)；术 后1、3 个 月,试验组BUT分别为(7.55±2.37)、(8.00±1.91)s,长于对照组的(5.97±2.43)、(5.92±2.78)s,差异有统计学意义(P<0.05)。可见,相较单纯使用玻璃酸钠,地夸磷索钠联合玻璃酸钠能够有效改善FSLASIK 术后干眼参数。研究表明,LASIK 术后3 个月,结膜的杯状细胞数量依然少于术前［18,19］,黏蛋白异常是LASIK 术后持续性干眼的原因之一；而杯状细胞是一种分泌细胞,它的细胞膜不太稳定,在真空压力下会脱颗粒。结膜吸引环所造成的杯状细胞创伤,使得杯状细胞更加脆弱。因此,全面改善泪膜结构,促进泪膜稳态稳定是FS-LASIK 手术治疗干眼的核心。地夸磷索钠促进结膜杯状细胞分泌黏蛋白和结膜上皮细胞分泌泪液,睑板腺分泌脂质,减少泪液蒸发,从质与量方面全面提高泪膜稳定性,进而促进损伤的角膜上皮细胞修复。故而在本次研究中,试验组的改善更加明显,且能持续稳定到术后第3 个月。这与国外学者得出的结论相一致,Toda 等［6］将LASIK 术后患者分为四组,即地夸磷索钠联合透明质酸钠组、地夸磷索钠组、透明质酸钠组、人工泪液组,并予以相应药物治疗,结果表明地夸磷索钠联合透明质酸钠组较其他3 组改善干眼症状更显著,有利于早期视觉质量的稳定。Mori 等［17］也认为地夸磷索钠对LASIK 术后干眼有很好的治疗效果,该学者对15 例行LASIK 手术后12 个月仍有干眼症状且经人工泪液治疗后无改善的患者,予以地夸磷索钠治疗,3 个月后干眼症得到缓解。

综上所述,FS-LASIK 术后使用地夸磷索钠联合玻璃酸钠滴眼液,可增加泪液分泌,延长BUT,改善干眼的预后并能稳定到3 个月。然而由于本研究样本量、随访时间尚存在一定的局限性,还有待多中心、大样本量、更长时间的观察研究。