代谢综合征及泌乳素对慢性精神分裂症患者骨密度的影响

薛丰丰 陈致宇

浙江大学医学院附属精神卫生中心 杭州市第七人民医院精神科，浙江杭州 310013

精神分裂症是慢性精神疾病之一，致残率高。近年来，随着治疗理念的不断变化，临床医生不仅关注精神分裂症患者的精神症状，患者躯体健康状况也越发受到重视。体重增加、高血压、高血糖、高脂血症等均是长期使用抗精神病药物常见的不良反应。多项研究表明，慢性精神分裂症患者骨质疏松及骨折的风险明显高于普通人群。本研究旨在探讨代谢综合征及泌乳素对慢性精神分裂症患者骨密度的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年6 至12 月杭州市第七人民医院住院＞5 年的156 例慢性精神分裂症患者为研究对象。纳入标准：①符合《ICD-10 精神疾病分类及诊断标准》中精神分裂症的诊断标准。②规律服用1～2种抗精神病药物治疗≥5 年，且病情稳定。③年龄18～75 周岁。排除标准：①合并有除精神分裂症外其他精神障碍患者。②伴有心、肝、肾等严重躯体疾病患者。③患有影响骨代谢的疾病，如骨关节疾病、骨肿瘤、甲状腺及甲状旁腺疾病等。④近1 年无骨折病史者。⑤未服用影响骨代谢药物，如维生素D。⑥严重营养不良及长期卧床患者。本研究通过杭州市第七人民医院伦理委员会批准（伦理批准号：2022032），所有研究对象或其监护人同意参加本研究并签署知情同意书。

1.2 诊断标准

（1）按照中华医学会糖尿病学分会2017 年制定的诊断标准，①腹型肥胖（即中心型肥胖）：腰围男≥90cm，女≥85cm。②空腹血糖≥6.1mmol/L和（或）糖负荷后2h 血糖≥7.8mmol/L，和（或）已确诊糖尿病。③高血压。④血脂水平紊乱：（triglyceride，TG）≥1.7mmol/L，和（或）高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）-C＜1.04mmol/L。将研究对象中符合3 条或3 条以上的患者诊断为MS。

（2）HPRL（hyperprolactinemia）诊断标准：女性血清（prolactin，PRL）＞25ng/ml，男性血清PRL≥20ng/ml。若将研究对象中PRL 水平满足诊断标准则诊断为HPRL。

（3）将既不满足MR 诊断标准又不满足HPRL诊断标准的慢性精神分裂症患者归为对照组，将仅满足HPRL 诊断标准的慢性精神分裂症患者归为HPRL 组，将仅满足MR 诊断标准的慢性精神分裂症患者归为MS 组，将同时满足MS 和HPRL 诊断标准的慢性精神分裂症患者归为MS-HPRL 组。

1.3 方法

1.3.1 一般资料收集 采用自制一般资料调查表收集慢性精神分裂症患者一般资料，包括性别、年龄、腰围、身高、体重、BMI、血压、既往史等。患者空腹状态（禁食8～12h）下免冠、单衣、拖鞋测量身高、体重，并记录。按BMI 计算公式：BMI=体重/身高的平方（kg/m²）计算BMI。用皮尺在沿患者第12 肋下缘和髂嵴最高点连线的中点沿水平方向绕腹1 周，测量腰围。并空腹状态下采集肘部静脉血，检测FA、TG、TC、HDL-C、LDL-C 及PRL。

1.3.2 骨密度测定 采用美国通用公司GE Healthcare Achilles EXPII 型超声骨密度仪测定患者跟骨的Bmd。T 值≥-1（标准差）为骨密度正常，-1＞T 值＞-2.5为骨量减少，T 值≤-2.5 为骨质疏松。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 四组患者一般人口学资料及BMD 比较

对照组、MS 组、HPRL 组及MS-HPRL 组T 值比较，差异均有统计学意义（＜0.05），MS 组与HPRL组两两比较，差异均无统计学意义（＞0.05），其余两两比较，差异均有统计学意义（＜0.05）。四组患者的性别、年龄及BMI 比较，差异均无统计学意义（＞0.05），见表1。

表1 四组患者一般人口学资料及BMD 比较

2.2 BMD 与各因素Person 相关分析

将所有研究对象的T 值（-1.78±0.81）与各因素进行Person 相关分析。相关分析显示值与BMI 呈正相关，与年龄、FA、PRL 存在负相关，与TC、TG、HDL-C 及LDL-C 无相关性，见表2。

表2 BMD 与各因素Person 相关分析

2.3 BMD 的多因素线性回归分析

纳入性别、年龄、BMI、FA、PRL、MS 和HPRL构建多因素线性回归方程，结果显示，不同性别、年龄、BMI、PRL、是否为MS、HPRL 对T 值的影响差异均有统计学意义（＜0.01），而不同的FA 对T值的影响差异无统计学意义（＞0.05），见表3。

表3 BMD 的多因素线性回归分析

3 讨论

精神分裂症患者多无自知力，治疗依从性差，导致疾病反复发作，病情逐渐进展，最终因难于管理送至医院长期住院治疗。精神分裂症患者住院期间发生骨折的风险是正常人群的2 倍左右，且是导致患者出现残疾、死亡的主要原因。临床上通常将精神分裂症患者骨折归因于冲动行为和药物过度镇静引起意外事件，如坠床、跌倒等，却忽视骨质疏松和骨量减少。

多项研究表明，长期服用抗精神病药物是造成患者出现骨质疏松和骨量减少的重要原因。长期服用抗精神病药物的慢性精神分裂症MS 患病率为40%左右，远高于我国普通人群MS 的发病率。本研究结果显示，MS 对骨密度具有一定的影响。虽然肥胖是MS 的重要组成之一，但本研究结果显示，BMI 增加对骨质疏松具有一定的保护作用，可能与以下原因有关：首先BMI 是营养状况的重要指标之一，较高的BMI 提示机体本身处于营养过剩的状态，对改善骨量和延缓骨质流失是有利的。其次体重增加易导致骨骼负荷量增加，促进成骨过程，骨密度升高。也有研究显示肥胖会使雄性激素向雌激素转变，雌激素可刺激成骨细胞及促进胰岛素样生长因子1 分泌，进而抑制破骨细胞活性，从而升高BMD。虽然肥胖是BMD 的保护因素，但并不代表减肥会造成骨质流失。Daly 等的研究结果显示，过度肥胖患者适当减轻体重，并不会造成骨量减少。

血糖升高是MS 另一重要组成，FA 可以反映患者近2～3 周的血糖水平。本研究结果显示，患者的FA 和BMD 存在负相关，但并非BMD 的独立影响因素，可能与本研究所纳入的患者均为长期住院患者，血糖基本控制在正常范围有关。高血糖可通过渗透性利尿的作用导致体内钙磷的流失，从而促进破骨，导致骨密度下降。此外，2 型糖尿病患者的胰岛素抵抗会使胰岛素对成骨细胞的刺激作用减弱，从而导致骨质流失。

关于血脂代谢对BMD 的影响目前仍较有争议。本研究结果显示，TC、TG、HDL-C 和LDL-C 与BMD 无相关性，与Cui 等的早期研究结果基本一致。HDL-C 对心脑血管疾病具有保护作用，但对BMD 的影响仍存在较多争议。研究显示认为BMD与TC、TG 和LDL-C 呈负相关，与HDL-C 呈正相关，可能是因为HDL-C 可以防止氧化型低密度脂蛋白诱发成骨细胞凋亡。但也有研究表明2 型糖尿病男性患者和绝经后的女性患者BMD 与HDL-C 呈负相关，并认为HDL-C 直接与脂肪量有关，由于骨髓基质细胞具有可向成骨细胞及成脂肪细胞的转变的双向分化能力。脂肪量升高会进而影响骨细胞的形成，使BMD 下降。此外，Zhou 等认为高胆固醇血症会损害骨骼微观结构，导致BMD 下降，致使骨折风险升高。

本研究结果显示，HPRL 组的BMD 水平与对照组和MS-HPRL 组比较，差异均有统计学意义，而与MS 组比较，差异无统计学意义（＞0.05）。在随后的Person 相关分析中发现PRL 与BMD 存在负相关，多因素线性回归分析同样提示PRL 升高是BMD的不利因素。长期服用抗精神病药物的患者中，HPRL 的患病率为70%左右。一项为期12 个月的随访研究发现，使用奋乃静、氯丙嗪及舒必利的患者BMD 相比使用喹硫平、氯氮平片及阿立哌唑的患者显著下降，且与血清PRL 水平呈负相关。研究结果同样提示绝经后女性住院患者（60.4±7.0 岁）在PRL 和BMD 之间具有显著的负相关。且有实验研究表明，在高PRL 水平存在下，破骨细胞增加，成骨细胞被抑制。人类PRL 水平的增加导致性激素水平降低，这可能对骨骼产生不利影响。但Meta分析结果表明纳入研究的15 项研究中，仅有53%的（8 项）研究支持PRL 与BMD 水平显著相关。

本研究发现，性别是BMD 下降的独立危险因素之一，女性比男性更容易出现BMD 下降，考虑可能与本研究所纳入的女性患者年龄偏高有关，多数女性为绝经期女性，雌激素水平下降对BMD 非常不利。年龄是BMD 另一个危险因素，正常情况下不论男性和女性的峰值骨密度的年龄20～25 岁，且此后随着年龄的增长，骨密度逐渐下降。

综上所述，MS 和HPRL 均为BMD 的不利影响因素。今后在治疗高龄、肥胖等高危患者时尽可能选用对MS 和PRL 影响小的药物，并定期检查长期住院患者的BMD，做到早发现、早预防。