化瘀通痹方联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的临床观察

孟庆红 李东书 刘兰霞 周跃群

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)作为一种自身免疫性疾病,其病程较长,治疗难度较大,基本病理改变为滑膜炎,表现为滑膜微血管增生,滑膜间质有大量T 淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞及中性粒细胞等炎性细胞的浸润,这些细胞及血管侵犯软骨或骨组织,形成侵袭性血管翳,破坏软骨,使骨细胞减少,进而破坏关节的结构,造成畸形［1］。因为RA 的致病原理十分复杂,并且个体对疾病的表现各有不同,约有20%～30%的患者在单独使用或者联合使用两种治疗疾病的抗风湿药物(disease modifying antirheuamtic drugs,DMARDs)后治疗效果不佳。RA 在中医学中归为“痹病”范畴,其病机变化不定,病程漫长,治疗艰难,而血瘀证是RA 最基本的病机,可以在所有的病程中遇见［2］。2017 年有关课题组在国际上首次发表了关于临床大样本随机对照的纯中医药治疗RA 的观察报道,并在2018 年的世界中医药学会联合会中医药免疫专业委员会年会上,首先制定“中药复方DMARDs”的概念［3］,基于RA 的“血瘀”病机,综合近几年应用“活血化瘀法”治疗RA 的临床经验,结合中医治痹的经验方,自制化瘀通痹方。现通过化瘀通痹方联合甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)治疗RA,分析其治疗效果、炎性反应和不良反应,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 样本取自2019 年6 月～2020 年6 月沈阳市中医院风湿科收治的60 例RA 患者,随机分为观察组和对照组,各30 例。观察组中女26 例,男4 例；年龄41～58 岁,平均年龄(48.2±4.5)岁；病程2～5 年,平均病程(3.40±0.72)年。对照组中女25 例,男5 例；年龄42～60 岁,平均年龄(47.8±4.6)岁；病程1～4 年,平均病程(3.20±0.68)年。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较(n,)

表1 两组患者一般资料比较(n,)

注：两组比较,P>0.05

1.2 诊断标准 ①西医诊断标准：根据美国风湿病协会2017 年修订的诊断标准进行判读；②中医诊断标准：参照《中西医结合风湿免疫病学》［4］中有关RA 的辨证分型。

1.3 纳入标准 ①符合以上的诊断标准；②年龄18～70 岁；③同意参加本研究并已签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准 ①X 射线表明关节表面不平滑；②化脓性、结核性、Pyrophosphate 沉积的骨关节炎；③严重膝关节畸形和局部组织感染的患者；④患有心脑血管、肝脏、肾脏、造血系统、内分泌系统等严重疾病和精神疾病的患者；⑤非常剧烈疼痛的患者,或在治疗期间疼痛加剧且无法忍受疼痛的患者；⑥依从性差,不按规定处理的患者。

1.5 治疗方法 对照组患者给予甲氨蝶呤片(上海上药信谊药厂有限公司,国药准字H31020644,规格：2.5 mg×16 片)治疗,1 次/周,口服,10 mg/次。观察组患者在对照组基础上加服化瘀通痹方治疗,基础方：黄芪25 g,穿山龙25 g,鸡血藤35 g,菝契15 g,没药8 g,赤芍15 g,白芍15 g,延胡索20 g,丹参15 g,制附子5 g,甘草8 g。上肢疼痛重者加桑枝15 g、姜黄10 g,下肢疼痛重者加牛膝20 g、黄柏10 g(以上中药均来自于本院中药房)。1 剂/d,水煎至300 ml(医院统一煎服),分早晚2 次服用。嘱患者在治疗期间按时规律进餐,避免烟酒、浓茶、咖啡。两组均连续治疗3 个月。

1.6 观察指标及判定标准 比较两组临床治疗效果、关节僵硬时间、关节压痛评分、关节肿胀评分及类风湿因子水平。①关节肿胀、压痛评分依据严重程度分为正常0 分、轻度2 分,中度4 分、重度6 分,评分越高说明越严重。②疗效判定标准：参照《中药新药临床研究指导原则》［5］。显效：膝关节周围的压痛消失,患者可以在没有膝关节疼痛的情况下正常行走,膝关节屈曲和延伸功能基本恢复；有效：可以正常行走,但膝关节有轻微疼痛,膝关节屈伸功能大部分恢复；无效：膝关节压痛,肿胀无变化,不能正常行走。治疗总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.7 统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 治疗后,观察组患者的治疗总有效率高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者的治疗效果比较［n,n(%)］

2.2 两组患者的关节僵硬时间、关节压痛评分、关节肿胀评分及类风湿因子水平比较 观察组患者的关节僵硬时间短于对照组,关节压痛评分、关节肿胀评分分及类风湿因子均低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者的关节僵硬时间、关节压痛评分、关节肿胀评分及类风湿因子水平比较()

表3 两组患者的关节僵硬时间、关节压痛评分、关节肿胀评分及类风湿因子水平比较()

注：与对照组比较,aP<0.05

3 讨论

相关研究已经证实,如果RA 治疗不及时,关节可能会受到严重损坏,不可逆转。临床上RA 的药物治疗主要包括非甾类抗炎药(NSAIDs)、慢作用抗风湿药、免疫抑制剂、免疫和生物制剂及植物药等。甲氨蝶呤片剂作为抗风湿性药物的第一个选择,具有副作用大、起效缓慢和有限的功效等缺点。NSAIDs 通常用于改善关节炎的症状,但它们无法控制疾病,它们应与抗风湿性药物一起服用,伴有皮肤过敏反应,肝肾损伤,胃肠道等副作用。虽然糖皮质激素效果很快,但长期使用后具有严重的副作用,因此不建议长期使用。植物药以其副作用小、疗效肯定等优点在临床上应用越来越广泛。临床指南指出,NSAIDs 和传统的或合成的DMARDs 是治疗RA 的基本药物［6］。此外,DMARDs是一线药物,在传统的DMARDs 中,甲氨蝶呤广泛用于临床治疗组合和随机对照试验(RCT)。来氟米特(LEF)可以替换甲氨蝶呤并具有与甲氨蝶呤相同的效果［7］。因此,在临床试验中,将中药化合物的成本与LEF 进行比较,可以获得更多代表性证据。根据美国风湿病学会(ACR)2016 和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)2017 指南,甲氨蝶呤与其他两种传统的DMARDs 联合治疗RA可取得一定疗效。然而,随着时间的推移,DMARDs 的初始治疗的疗效也将下降,伴随着严重的不良反应,这使得患者难以忍受。如果三联疗法5 个月后病情仍未好转,建议将传统的DMARDs 与生物制剂结合使用［8］。虽然联合使用生物药物的短期疗效是可以接受的,但仍存在一些问题,如耐受性差,疗效差,不良反应和高成本［9］。因此,为了治疗RA,如何解决这些问题,中药是否能发挥自己的优势来解决这个难题,值得进一步讨论。

RA 属于中医痹证范畴。关于RA 的发病机理,虽然有很多学说,但基本上有一个共识：本虚,外感邪,导致四肢关节经络不通,气血运行不利,久而久之必有痹证［10］。现代中医特别强调RA 的血瘀证。如许相洋等［11］前瞻性研究对83 例RA 患者进行了纵向临床流行病学调查,提出血瘀是贯穿RA 演变的一种病机,与实验室检查指标有关联。现代医学证据也支持RA 血瘀的发病机制。血瘀在RA 发病机制中的作用越来越受到重视,被认为是一个潜在的治疗目标［12］。此外,现代分子生物学研究还证实,丹参和其他中药可用作中药免疫调节剂治疗RA。本病发病机制复杂,多为血瘀、外感邪侵袭等杂病。该病导致四肢关节经络不通,血气运行不畅。即以血瘀病机为基本病理标志,使用化瘀通痹方,有活血止痛、祛瘀的效果。化瘀通痹方正是基于对RA 病机的正确认识而提出来的。穿山龙、丹参具有活血化瘀、祛风祛湿的作用；延胡索、附子具有温热祛风、止痛的作用；鸡血藤具有活血通络的作用；菝葜祛风除湿,解毒止痛；没药能活血止痛、散血化瘀；赤芍具有活血化瘀、散瘀止痛的作用；白芍、黄芪具有益气活血、化瘀作用；甘草调和整个方剂,起到祛瘀、解痹、祛邪、祛湿、止痛的作用。

综上所述,化瘀通痹方联合甲氨蝶呤治疗RA 的疗效明显优于单纯使用甲氨蝶呤治疗,并能显著改善临床症状,降低类风湿因子水平,减少临床不良反应发生,值得临床推广。