曲美他嗪治疗心肌缺血再灌注损伤的效果观察

张国勇, 张 坡, 高 颖, 郭新颖, 江 雪, 郭彩霞

(1. 首都医科大学附属北京同仁医院 心内科, 北京, 100730;2. 中国人民解放军联勤保障部队第九八九医院 心内科, 河南 洛阳, 471000)

心肌缺血再灌注损伤是指冠状动脉完全或部分堵塞后，在一定时间内进行疏通，心肌再次获得灌注后产生的心肌损伤进行性加重的病理过程，该过程可引发心肌电生理、能量代谢、超微结构、心功能等损伤，严重者可引发心律失常，好发于冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)介入术后患者[1-2]。冠心病介入术是冠状动脉阻塞性冠心病的常用治疗方式，可有效恢复堵塞的冠状动脉，改善患者心肌血液灌注，但术后引起的心肌缺血再灌注损伤也可产生梗死面积增加、心功能下降等并发症，需及时采取治疗措施[3-4]。心肌缺血再灌注损伤的发病机制与线粒体损伤、能量代谢障碍等因素密切相关。曲美他嗪是一种抗缺血性药物，其对线粒体及能量底物代谢具有调节作用，常用于治疗冠心病[5-6]。本研究观察曲美他嗪对心肌缺血再灌注损伤患者的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年1月—2021年12月在中国人民解放军联勤保障部队第九八九医院治疗的90例心肌缺血再灌注损伤患者为研究对象，采用随机数字表法分为研究组和对照组，每组45例。研究组女25例，男20例，年龄61～83岁，平均(68.33±2.55)岁; 梗死部位包括下臂17例，前臂25例，其他3例; 美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级包括Ⅱ级27例，Ⅲ级18例。对照组女24例，男21例，年龄62～85岁，平均(68.37±2.37)岁; 梗死部位包括下臂17例，前臂25例，其他3例; NYHA心功能分级包括Ⅱ级28例，Ⅲ级17例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

纳入标准: ① 符合急性心肌梗死及《经皮冠状动脉介入治疗指南》[5]标准者，急性心肌梗死介入术后产生心肌缺血再灌注损伤者; ② 年龄60～85岁者; ③ 凝血功能正常者; ④ 患者及家属均签署知情同意书。排除标准: ① 合并免疫系统疾病、其他脏器功能不全、全身感染、恶性肿瘤、脑血管病变者; ② 合并严重心律失常、心肺功能不全、瓣膜性心脏病、心包炎、肺源性心脏病者; ③ 妊娠期或哺乳期妇女; ④ 依从性差者; ⑤ 对本次药物过敏者; ⑥ 精神障碍，无法配合研究者。本研究经医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

对照组患者采取常规治疗，服用阿托伐他汀钙片(辽宁鑫善源药业有限公司，国药准字H20213067), 1次/d, 10 mg/次; 硫酸氢氯吡格雷片(波立维, Sanofi Winthrop Industrie, 国药准字J20180029), 1次/d, 75 mg/次; 酒石酸美托洛尔片(德尔特，珠海同源药业有限公司，国药准字H20057288), 2次/d, 25 mg/次; 培哚普利片[雅施达，Les Laboratoires Servier Industrie(法国)，注册证号H20100716], 1次/d, 2 mg/次。连续治疗3个月。研究组在对照组基础上服用盐酸曲美他嗪片(根克通，瑞阳制药股份有限公司，国药准字H20066534), 3次/d, 20 mg/次，连续治疗3个月。

本文采用均方根误差值RMSE(Root Mean Square Error)评估预测值和真实值之间的差异。记i为一问题步骤，s为学生，则 esi表示学生 s对于步骤i的答题结果的预测值，gsi表示学生s对于步骤i的答题结果的真实值。RMSE值越小，则预测值与真实值越接近，算法的分类正确率越高。

1.3 观察指标

饮用水源区，指为城镇提供综合生活用水而划定的水域。已经提供城乡生活饮用水的饮用水源区，应当划定饮用水水源保护区，优先保证饮用水水量水质。在饮用水水源保护区内，禁止设置（含新建、改建和扩大，下同）排污口；为城乡预留生活饮用水的饮用水源区，应当加强水质保护，严格控制排放污染物，不得新增入河排污量。

1.4 统计学方法

治疗前, 2组Bcl-2、PAR-2、Beclin1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组PAR-2、Beclin1水平降低, Bcl-2水平升高，且研究组PAR-2、Beclin1水平低于对照组, Bcl-2水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05), 见表3。

治疗前, 2组MDA、GSH-Px、SOD、T-AOC水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组MDA水平降低, GSH-Px、SOD、T-AOC水平升高，且研究组MDA水平低于对照组, GSH-Px、SOD、T-AOC水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05), 见表1。

2 结 果

2.1 2组治疗前后MDA、GSH-Px、SOD、T-AOC水平比较

（1）CMC添加量越大，成型后产品强度越大，但成型后秸秆炭的脱臭性能下降幅度亦越大，一定的成型温度有利于打通秸秆炭中被CMC堵塞的孔隙。综合两者因素，认为当CMC添加量为20%，成型压力为20 MPa，成型温度为250 ℃时，CMC粘合秸秆炭的脱臭性能最好，H2S吸附时间可达50 min，成型强度可达29 N·cm-2。

药学是专业性很强的一门学科，药学专业的毕业生具有较全面的综合素质和较强的持续发展能力。但是，近年来医药行业对人才的要求越来越高，就业选择与学校和学历有很大关系。名牌大学和高端人才很抢手，普通药学人才就业差异很大。高端人才主要在研究所、药厂和学校从事药品研发，也有部分进入医院的临床药学岗位工作。普通毕业生进入药厂从事药品合成、制剂、质检等工作，部分进入社会药房和医药公司从事药品销售代理和市场拓展等工作。

表1 2组治疗前后MDA、GSH-Px、SOD、T-AOC水平比较

2.2 2组治疗前后NF-κB、TLR2、hs-CRP水平比较

研究组治疗总有效率为97.78%, 高于对照组的86.67%, 差异有统计学意义(P<0.05), 见表6。

表2 2组治疗前后NF-κB、TLR2、hs-CRP水平比较

2.3 2组治疗前后Bcl-2、PAR-2、Beclin1水平比较

表3 2组治疗前后Bcl-2、PAR-2、Beclin1水平比较

2.4 2组治疗前后cTnI、IMA、CK-MB水平比较

治疗前, 2组cTnI、IMA、CK-MB水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组cTnI、IMA、CK-MB水平降低，且研究组cTnI、IMA、CK-MB水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05), 见表4。

治疗前, 2组LVEF、EV、LVEDD水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组LVEF、EV水平升高，LVEDD水平降低，且研究组LVEF、EV水平高于对照组, LVEDD水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05), 见表5。

表4 2组治疗前后cTnI、IMA、CK-MB水平比较

2.5 2组治疗前后LVEF、EV、LVEDD水平比较

抽选2017年3月—2018年3月来我院进行体检的82名体检者作为研究对象。按照体检时间的不同，将其分为管理组（n=41）与传统组（n=41）。管理组中，男24名，女17名，年龄25～65岁，平均年龄（45.3±5.7）岁；传统组中，男22名，女19名，年龄24～70岁，平均年龄（45.8±5.9）岁；两组体检者的年龄、性别等基本资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

表5 2组治疗前后LVEF、EV、LVEDD水平比较

2.6 2组临床疗效比较

治疗前, 2组NF-κB、TLR2、hs-CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组NF-κB、TLR2、hs-CRP水平降低，且研究组NF-κB、TLR2、hs-CRP水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05), 见表2。

① 血液指标: 治疗前及治疗后抽取患者静脉血5 mL, 采用比色法(试剂盒购自北京雷根生物技术有限公司)检测谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平，采用黄嘌呤氧化酶法(试剂盒购自上海群己生物科技有限公司)检测超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用硫代巴比妥酸反应物比色法(试剂盒购自上海一基实业有限公司)检测丙二醛(MDA)水平，采用放射免疫法(试剂盒购自南京信帆生物技术有限公司)检测总抗氧化能力(T-AOC)水平，采用酶联免疫吸附法(试剂盒购自上海美轩生物科技有限公司)检测核因子κB(NF-κB)、Toll 样受体 2(TLR2)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤因子-2(Bcl-2)、蛋白酶激活受体-2(PAR-2)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平，采用PCR法检测自噬基因Beclin1水平，采用白蛋白-钴结合试验检测缺血修饰白蛋白(IMA)水平。② 心功能指标: 采用彩色多普勒超声诊断仪(无锡海鹰电子医疗系统有限公司, HY6000)检测2组患者左心室射血分数(LVEF)、二尖瓣舒张早期最大流速(EV)、左心室舒张末内径(LVEDD)。③ 临床疗效: 患者临床症状、实验室指标明显改善，心功能明显提升，判定为显效; 患者临床症状、实验室指标改善，心功能提升，判定为好转; 患者临床症状、实验室指标、心功能无改善，判定为无效。总有效率=(显效例数+好转例数)/总例数×100%。

表6 2组临床疗效比较

3 讨 论

冠心病是临床常见的危急重症，冠状动脉介入手术是其主要治疗方式，其可使堵塞血管再通，缺血心肌再灌注，但心肌再灌注可引起组织损伤加重，不利于患者恢复[7-8]。研究[9]显示，心肌缺血再灌注损伤与线粒体、能量代谢密切相关，心肌细胞的钙离子主要储存部位为线粒体，心肌缺血过程中，细胞能量代谢发生改变，逐渐由有氧代谢转变为无氧代谢，增加机体糖降解，致使细胞内堆积大量酸性代谢产物，且三磷酸腺苷(ATP)生成不足，钠泵功能丧失，细胞内钠超载，激活Na+/Ca2+, 从而产生钙超载，导致线粒体膜通透性改变，破坏线粒体结构及功能，干扰线粒体氧化磷酸化，进一步产生能量代谢障碍。能量代谢不足会引起一系列的代谢紊乱，产生大量氧自由基，当心肌突然恢复血供，机体中大量的氧自由基、活性氧可损伤脂肪、蛋白质及细胞内DNA, 并激活氧化通路及细胞因子介导的级联反应，促进肿瘤细胞坏死因子表达，大量的肿瘤细胞坏死因子可激活或黏附中性粒细胞，并进入心肌缺血区，产生炎症反应，致使心肌细胞凋亡、心肌纤维化、肥厚等[10-12]。

曲美他嗪是冠心病常用药物，主要通过调节线粒体、改善心肌能量代谢产生抗心绞痛作用，其可抑制线粒体内脂肪酸β氧化途径中的酶，减少3-酮酰基辅酶A硫醇酶水平，抑制摄取和氧化心肌脂肪酸，促进葡萄糖代谢，在不增加耗氧量的同时促进产生ATP，维持低耗氧量的能量产生，促进机体能量供应，减轻心肌缺血再灌注损伤中因线粒体及能量代谢因素产生的心肌损伤。此外，曲美他嗪还可促进机体产生一氧化氮，改善血管内皮功能，增加抗氧化能力，促进机体清除氧自由基，减少氧自由基损伤，保护心肌细胞; 与其他传统药物相比，曲美他嗪并无显著的血管扩张及负性肌力作用，对冠状动脉收缩力、血流、血压等无显著影响[13-15]。ZHOU L Y等[16]研究表示，曲美他嗪可通过激活PI3K/AKT通络，调控平滑肌细胞自噬，减轻应激反应诱导的平滑肌萎缩，减少心肌细胞H/R损伤。

心肌缺血再灌注损伤患者伴随氧自由基损伤, MDA为氧化应激产物，由氧自由基攻击生物膜产生，与氧自由基水平呈正相关; GSH-Px、SOD是抗氧化物质, GSH-Px对体内氧自由基有清除作用, SOD是自由基损伤的首道防线，具有抗氧化功能，可清除自由基; T-AOC与过氧化反应损伤呈负相关[17-18]。本研究结果表明，研究组MDA水平显著低于对照组, GSH-Px、SOD、T-AOC水平显著高于对照组，说明曲美他嗪可抑制心肌缺血再灌注损伤患者机体氧自由基水平，减轻心肌过氧化反应损伤。NF-κB是一种蛋白质的总称，广泛存在于心肌细胞，可与多种基因的启动因子在κB位点结合参与反应，当机体存在炎症时，肿瘤坏死因子、白细胞介素等炎性因子可通过NF-κB相关信号通路释放NF-κB, 参与免疫应答、炎症反应，心肌缺血再灌注时则可激活NF-κB, 与心肌缺血再灌注损伤呈正相关[19]。TLR2是跨膜非催化性蛋白质，可促进机体产生炎症因子，造成组织炎性损伤，还可促进产生透明质酸酶、脂酶、蛋白酶等，使炎症扩散[20]; hs-CRP是由肝脏分泌的急性时相反应蛋白，为炎症标志物，当机体发生炎症时，其水平急剧升高[21]。本研究中，研究组患者NF-κB、TLR2、hs-CRP水平显著低于对照组(P<0.05), 说明曲美他嗪可抑制心肌缺血再灌注损伤患者机体炎症相关因子水平。

PAR-2是一种蛋白酶受体，在心肌缺血再灌注损伤患者中呈高表达状态[22];Beclin1是自噬蛋白调控因子，可加重心肌再灌注损伤[23]; Bcl-2为抗凋亡蛋白分子，在心肌缺血再灌注期间保护心肌细胞，防止心肌细胞受到损伤[24]。CK-MB为心肌损伤的最敏感指标，在心肌缺血再灌注损伤患者中呈升高趋势; cTnI 可经受损的心肌细胞膜进入胞质内，弥散进入外周血中，反映患者心功能损伤程度[25]; IMA是在心肌缺血再灌注损伤中产生，可引起酸性环境改变、局部心肌组织缺氧[26]。本研究中，研究组患者cTnI、IMA、CK-MB水平较对照组低，提示曲美他嗪可减轻心肌损伤; 研究组患者LVEF、EV水平高于对照组, LVEDD水平低于对照组，治疗总有效率高于对照组，说明曲美他嗪可改善患者心功能，提高临床疗效。

综上所述，曲美他嗪治疗心肌缺血再灌注损伤患者安全、有效，可抑制机体氧自由基水平，减轻心肌过氧化反应损伤，抑制机体炎症相关因子水平，降低PAR-2、Beclin1水平，提高Bcl-2水平，改善心功能。