胆舒胶囊治疗慢性胆囊炎和胆结石的临床效果及安全性

彭雪莲， 徐小青， 曹 勤

上海市普陀区中心医院 消化内科， 上海 200062

慢性胆囊炎是临床常见的慢性炎症性胆囊疾病，其中胆囊结石是慢性胆囊炎的主要病因[1]。慢性结石性胆囊炎患者出现胆囊管梗阻时，常表现为右上腹胀闷不适、呕吐、嗳气等消化道症状；因胆汁排泄障碍，多表现为厌油腻食物；夜间变换体位时，可能导致结石堵塞于胆囊管引起梗阻而发生右上腹疼痛，因此常见夜间剧烈腹痛，甚者会导致严重并发症。胆舒胶囊的主要成份为薄荷素油，临床常用于治疗慢性胆囊炎、胆结石[2]。笔者通过一项大样本、多中心、开放性真实世界研究，旨在全面评价胆舒胶囊治疗慢性胆囊炎、胆囊结石的疗效和安全性，为指导临床合理用药和实现个体化治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年1月—2019年12月全国329家医院的慢性胆囊炎、胆结石患者。纳入标准：(1)符合《中国慢性胆囊炎、胆囊结石内科诊疗共识意见(2014年，上海)》[1]中慢性胆囊炎或胆结石诊断标准；(2)年龄18～65岁。排除标准：(1)急性单纯性胆囊炎、急性化脓性胆囊炎、急性坏疽性胆囊炎、急性梗阻性化脓性胆囊炎、胆囊穿孔并发弥漫性腹膜炎、消化性溃疡等患者；(2)合并自身免疫性疾病患者；(3)合并心、脑血管及血液系统等严重原发疾病患者；(4)合并肝肾等主要脏器功能不全患者；(5)过敏体质或对本试验用药和辅料过敏者；(6)妊娠或哺乳期妇女；(7)已通过法律鉴定的残疾者和精神疾病患者；(8)怀疑或确有酒精、药物滥用病史，或根据研究者的判断入组可能性低或有使入组复杂化的其他病变；(9)3个月内参加过其他药物临床试验的患者。根据临床检查结果将患者分为胆结石组、慢性胆囊炎组和慢性胆囊炎伴胆结石组。

1.2 研究方法

所有患者均服用胆舒胶囊(四川济生堂药业有限公司)，3次/d，1～2粒/次，饭后口服，持续治疗4周。采用在线填报的方式收集患者信息。患者填写时必须按界面顺序逐项、完整填写临床观察表和随访数据。

1.2.1 观察指标 本研究将腹痛情况作为主要疗效指标，主要包括以下5个方面。(1)疼痛程度评分。参考NRS疼痛数字评价量表[3]制定评分标准：0分，无痛；1～3分，轻度疼痛(有痛感但不影响睡眠1分，偶尔出现不可忍受或影响睡眠加1分或2分)；4～7分，中度疼痛(疼痛明显4分，不能忍受加1分，睡眠受干扰加1分，要求使用镇痛药加1分，直至7分)；8～10分，重度疼痛(疼痛剧烈8分，不能入睡加1分，需要使用镇痛药加1分)。(2)疼痛发作频率。将治疗前1个月内疼痛发作次数与治疗期间1个月内疼痛发作次数的积分进行比较。评分标准：0分，不发生疼痛；2分，疼痛发作1～3次/周；4分，疼痛发作1次/d；6分，疼痛发作1～3次/d；8分，疼痛发作>3次/d。(3)疼痛持续时间。统计治疗前1个月内疼痛持续的平均时间与治疗期间1个月内疼痛持续的平均时间的差值[4]。评分标准如下：0分，不发生疼痛；2分，最长疼痛持续时间<30 min；4分，最长疼痛持续时间30 min～1 h；6分，最长疼痛持续时间1～2 h；8分，最长疼痛持续时间>2 h。(4)脂餐是否诱发疼痛。记录进食脂餐是否诱发疼痛，比较治疗前后脂餐诱发疼痛的发生率。(5)疼痛缓解时间。指患者自服药后至疼痛症状消失所需要的时间。记录标准：用药后疼痛无明显缓解；起效时间(用药后疼痛缓解时间)>1 h、>30 min、>20 min和>10 min。

本研究将胆源性消化不良症状、中医证候及影像学检查结果作为次要疗效指标。(1)胆源性消化不良症状。采用胆源性消化不良症状评分表，包含“腹胀”“饱胀”“嗳气”和“恶心”4项条目，各条目按严重程度分别记为0、2、4、6分，分值越大，症状越严重。(2)中医证候。参考《中华人民共和国中医药行业标准·中医病证诊断疗效标准》和2002版《中药新药临床研究指导原则》制定的中医证候评分标准。主症：右上腹痛；次症：口苦、恶心、嗳气、泛酸、胸闷不舒、脘腹胀闷、食少纳呆和肢体困重。所有症状均分为无、轻、中、重4个等级，主证分别记0、2、4、6分，次证分别记0、1、2、3分。(3)影像学检查。治疗前后行B型超声检查胆囊以及结石情况，评价影像学疗效。慢性胆囊炎预后标准参考《胆囊炎中医诊疗共识意见(2011年，海南)》[5]，胆结石预后标准参考《胆石症中西医结合诊疗共识》[6]。

1.2.2 安全性评价 (1)一般体检项目：体温、静息心率、呼吸频率、血压等。(2)血、尿、粪便常规化验。(3)心电图，肝、肾功能检查。(4)药物不良反应记录。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析。非正态分布的计量资料以M(P25～P75)表示，治疗前后指标变化比较采用Wilcoxon符号秩和检验，组间比较采用Wilcoxon秩和检验方法。计数资料治疗前后指标变化比较采用配对χ2检验，多组间比较采用Kruskal-WallisH秩和检验，进一步两两比较采用Logistic回归分析和Nemenyi检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共采集到10 295例患者信息，剔除失访716例，最终纳入9579例胆囊炎、胆结石患者。其中男5125例，女4454例，平均年龄(47.02±12.39)岁。既往明确有治疗史716例，有药物过敏史202例。胆结石组1148例，慢性胆囊炎组5360例，慢性胆囊炎伴胆结石组3071例。

2.2 疼痛症状变化 经治后，所有患者脂餐诱发疼痛总发生率较治疗前明显下降(χ2=32.422，P<0.001)；疼痛发作频率、疼痛持续时间、疼痛程度评分均明显低于治疗前(P值均<0.05)(表1)。

表1 治疗前后疼痛症状情况比较Table 1 Comparison of pain symptoms before and after treatment

2.3 疼痛缓解起效时间 经治后，所有患者疼痛缓解起效时间主要集中在服药20 min～1 h后，其中起效时间在30 min后者最多(37.86%)；10 min后即可缓解者最少(2.21%)。另有1.85%的患者报告胆舒胶囊不能缓解腹痛(表2)。

表2 治疗后疼痛缓解起效时间Table 2 The onset time of pain relief after treatment

2.4 胆源性消化不良症状变化 经治后，所有患者胆源性消化不良症状总分以及腹胀、饱胀、嗳气、恶心症状评分较治疗前均明显下降(P值均<0.001)(表3)。

表3 治疗前后胆源性消化不良症状评分比较Table 3 Comparison of the symptom score of biliary dyspepsia before and after treatment

2.5 中医证候评分变化 经治后，患者右上腹痛、口苦、恶心、嗳气、泛酸、胸闷不舒、脘腹胀闷、食少纳呆及肢体困重及总分较治疗前均明显下降(P值均<0.05)(表4)。

表4 治疗前后中医证候评分比较Table 4 Comparison of TCM syndrome score before and after treatment

2.6 胆囊超声结果变化

2.6.1 总体疗效 经治后，胆囊壁病变改善的总有效率为74.75%，胆囊结石改善的总有效率为67.40%(表5)。

表5 基于影像学结果的总体疗效评价Table 5 Evaluation of overall therapeutic efficacy based on radiological results

2.6.2 影像学指标变化 经治后，所有患者胆囊透声不佳、胆囊壁厚度及胆囊壁增厚或毛糙的发生率均明显降低，胆囊结石数目和直径均明显减小(P值均<0.05)(表6)。

表6 胆囊壁病变、胆囊结石数目及直径比较Table 6 Comparison of gallbladder wall lesion and the number and diameter of gallstones

2.7 不同亚组临床获益比较 经治后，胆结石组、慢性胆囊炎组、慢性胆囊炎伴胆结石组主要疗效指标疼痛(程度、频率、持续时间)、胆源性消化不良和中医证候评分较治疗前均明显下降(P值均<0.05)。组间比较结果显示，疼痛程度、频率、持续时间评分改善程度慢性胆囊炎组>慢性胆囊炎伴胆结石组>胆结石组(P值均<0.05)。治疗前，慢性胆囊炎伴胆结石组的胆源性消化不良症状评分、中医证候评分总分2项指标严重程度最高(P值均<0.05)；治疗后，胆结石组与慢性胆囊炎伴胆结石组胆源性消化不良症状评分、中医证候评分下降幅度组间比较无统计学差异(P值均>0.05)，而慢性胆囊炎组2项指标下降幅度低于其他两组(P值均<0.05)(表7)。

表7 不同亚组临床获益分析与比较Table 7 Comparison of clinical benefits between different subgroups

2.8 不同亚组脂餐诱发疼痛及疼痛缓解起效情况比较

治疗后各亚组脂餐诱发疼痛的患者比例均显著减少(P值均<0.001)。进一步评价脂餐诱发疼痛情况的组间差异，治疗前，胆结石组和慢性胆囊炎组脂餐诱发疼痛选择“是”的比例无统计学差异(OR=0.95，95%CI：0.83～1.08)；治疗后，慢性胆囊炎组选择“是”的比例明显低于胆结石组(OR=1.54，95%CI：1.31～1.80)。治疗前，胆结石组脂餐诱发疼痛的比例明显低于慢性胆囊炎伴胆结石组(OR=0.50，95%CI：0.43～0.58)；治疗后，两组选择“是”的比例均下降，组间比较无统计学差异(OR=1.03，95%CI：0.88～1.21)。治疗前后，慢性胆囊炎伴胆结石组选择“是”的比例均明显高于慢性胆囊炎组(治疗前OR=0.53，95%CI：0.46～0.58；治疗后OR=0.67，95%CI：0.60～0.75)。在疼痛起效时间方面，3组整体比较及组间两两比较均无显著性差异(P值均>0.05)。以上结果提示，经治后慢性胆囊炎组的脂餐诱发疼痛改善程度最为明显，而慢性胆囊炎伴胆结石组的改善情况优于胆结石组，3组的疼痛起效时间无明显差异(表8)。

表8 不同亚组脂餐诱发疼痛及疼痛缓解起效情况比较Table 8 Comparison of pain induced by high-fat diet and the onset time of pain relief between different subgroups

2.9 安全性分析 在9579例患者中，84例患者在服用胆舒胶囊后出现不良事件，停药后不良事件消失，未发生严重不良事件。不良事件主要集中在消化系统，共80例；累及其他系统4例；不良事件总发生率为0.87%。根据国际医学科学组织委员会推荐分级，属于偶见级(表9)。

表9 不良事件发生情况Table 9 Incidence of adverse events

3 讨论

本研究基于真实世界9579例临床大样本数据，运用自身前后对照研究方法，从临床表现、实验室检查、影像学结果和不良反应等方面，全面系统评价了胆舒胶囊治疗慢性胆囊炎、胆结石的有效性及安全性。胆舒胶囊主治以湿热证为主的消化系统疾病，包括慢性(结石性)胆囊炎、胆结石等[7]。研究[8]显示，胆舒胶囊刺激健康大鼠分泌胆汁，降低胆汁中总胆固醇含量、提高总胆汁酸水平。胆舒胶囊的主要成分为薄荷素油，口服后吸收迅速，主要从胆汁排泄。薄荷素油可使实验大鼠胆汁流量增加约70%[9]，上调参与胆汁酸合成的CYP7A1基因表达是薄荷素油促胆汁分泌的机制之一[10]。气相色谱-质谱法检测研究[11]显示，来源于胆舒胶囊的薄荷素油共含21种成分，相对含量最高的前5种为薄荷醇(menthol)、薄荷酮(menthone)、异薄荷酮(isomenthone)、柠檬烯(limonene)和长叶薄荷酮(pulegone)。其中，薄荷醇可促进胆汁分泌；薄荷醇、薄荷酮可增加总胆汁酸水平；薄荷醇、异薄荷酮、薄荷酮、柠檬烯可降低总胆固醇水平。上述研究表明，薄荷醇或为胆舒胶囊发挥作用的主要物质基础，但最终疗效是多种有效成分共同协同或拮抗后的结果。本研究显示，部分患者胆囊超声结果好转，胆结石数量减少、体积减小，脂餐诱发疼痛发生率降低，均可能与胆舒胶囊降低胆固醇和利胆作用有关。

临床上，尤其在西方国家，薄荷素油被更多地用于治疗肠易激综合征[12-13]，在缓解腹痛方面效果尤为突出[14]。薄荷素油的特性类似于二氢吡啶类Ca2+通道拮抗剂[14]，通过抑制电压依赖性L-型Ca通道活性减少Ca2+内流[15-16]，松弛平滑肌，从而改善痉挛引起的疼痛。阻滞Ca2+通道也是薄荷素油改变消化道动力的机制之一。薄荷素油可减少弥漫性食管痉挛患者食管内异常收缩的发生次数，并减小各次收缩间幅度及时限的差异[17]。在健康空腹受试者中，薄荷素油可降低胃肠平滑肌的收缩频率、幅度和持续时间[18]，减小胃肠压力[19]。因此，胆舒胶囊缓解胆源性腹痛的主要机制可能是抑制胆囊平滑肌细胞膜上Ca2+通道活性，改变胆囊动力学参数；而嗳气、泛酸等症状的缓解可能与薄荷素油改善食管动力有关。此外，薄荷素油也可通过NO途径抗平滑肌痉挛[20-21]，降低受试者的痛觉敏感性[22]，或作用于伤害性感受器缓解疼痛[23]，以上可能是薄荷素油缓解胆源性腹痛的其他途径。

近年来菌群与慢性胆囊炎、胆结石症之间的关系被逐渐揭示。幽门螺杆菌可增加慢性胆囊炎发生风险[24]，而大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、肠道沙门氏菌等或存在于胆汁中，或与结石形成有关[25]。消化系统菌群失衡、胆固醇代谢异常、胆汁酸组分结构改变等因素相互作用，共同决定了胆囊动力学和胆固醇结石的形成[26]。肠道菌群也可能影响包括饱腹感[27]、腹胀[28]在内的个体感受。最近研究[29]发现，含薄荷素油的配方可提高消化系统疾病患者粪便中有益共生菌和益生菌含量。小样本研究[30]显示，幽门螺杆菌阳性的功能型消化不良患者在含薄荷素油治疗方案中的获益更多。既往发现薄荷素油可通过破坏细菌生物膜[31-32]、抗细菌质粒活性[33-34]等方式抑制大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、肠道沙门氏菌等细菌的生长[35-36]，提示薄荷素油可能通过菌群调节实现溶石、缓解腹痛腹胀、改善食欲的作用。

本研究中，胆舒胶囊治疗后患者恶心症状评分显著下降，这与薄荷素油可完全性抑制由5-HT3受体介导的阳离子细胞内流，拮抗血清素引起的平滑肌组织收缩有关。在这一过程中，薄荷素油与5-HT3的结合位点直接作用，推测可能是与5-HT3受体离子通道复合物上某一未被鉴定出的变构结合位点结合引发下游效应[37]。

本研究中，发生率最高的不良事件为胃部寒凉不适。薄荷醇可能是引起寒凉感的主要物质，薄荷醇受体TRPM8[38]以及可被薄荷醇激动的TRPV1[39]均为温度感受器。既往有研究[40]向健康受试者的食管输注薄荷醇会引起类似寒冷感，使受试者感到轻微不适。

综上所述，胆舒胶囊可有效缓解胆源性腹痛，改善与之相关的消化不良症状，具有一定的溶石作用，且不良事件发生率低，是安全有效的治疗慢性胆囊炎、胆结石的药物。

伦理学声明：本研究于2016年12月15日经由上海市普陀区中心医院伦理委员会审批，批号：20170011，所纳入患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：彭雪莲负责撰写论文；彭雪莲、徐小青、曹勤负责收集、处理数据；曹勤负责拟定写作思路并指导完成。