《2022年欧洲肝病学会硬化性胆管炎临床实践指南》推荐意见

郭长存， 韩 英

空军军医大学第一附属医院 消化内科， 西安 710032

硬化性胆管炎是由多种病因导致的肝内、外胆管纤维化和狭窄，进而出现临床病理表现，常同时伴有胆汁淤积和胆管梗阻的其他并发症。慢性胆道梗阻、免疫因素、感染因素、缺血、遗传因素及毒物等都可以导致继发性硬化性胆管炎(表1)。无特异性病因导致的硬化性胆管炎被称为原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)。PSC常常合并炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)。其重要特点是受累黏膜的恶性肿瘤风险显著增加，以胆管癌和结直肠癌最为常见。

硬化性胆管炎临床诊治存在困难，且其循证医学证据不足。2009年，欧洲肝病学会发布了胆汁淤积性肝病的诊治指南，该指南重点关注具有胆汁淤积表现的临床患者，涵盖了PSC、原发性胆汁性胆管炎(PBC)以及其他疾病(如IRC、遗传性胆汁淤积、妊娠期胆汁淤积等)。2022年欧洲肝病学会组织专家更新了硬化性胆管炎的诊治指南[1]，于2022年5月在线发表于JournalofHepatology。现将该指南的主要推荐意见简介如下。

该指南采用牛津循证医学中心分级(OCEBM)和QUADAS-2评价工具将证据等级(LoE)分为1～5级，将推荐意见分为强推荐及弱推荐2种，推荐意见有专家小组经过Delphi投票。

问题1：成人PSC如何诊断？

推荐意见：对于成人血清胆汁淤积生化指标升高的患者，高质量胆道成像具有典型硬化性胆管炎影像学特征，排除继发因素后，可诊断为大胆管型PSC；首选的影像学检查为磁共振胰胆管成像(MRCP)(LoE 2，强推荐)。

推荐意见：对于成人不明原因血清胆汁淤积生化指标升高的患者，高质量胆道成像无异常，但具有PSC组织学表现者可诊断为小胆管型PSC，尤其是同时合并IBD时(LoE 3，强推荐)。

推荐意见：不应根据自身抗体诊断PSC或对患者进行风险分层(LoE 4，强推荐)。

表1 继发性硬化性胆管炎的病因Table 1 Causes of secondary sclerosing cholangitis

问题2：对于成人疑诊PSC患者肝组织活检的作用如何？

推荐意见：疑诊PSC患者，若高质量MRCP影像学无异常，应进行肝组织活检以排除或确诊小胆管型PSC(LoE 4，强推荐)。

推荐意见：同时具有ALT升高、高IgG水平和自身免疫性肝炎(AIH)相关自身抗体阳性等AIH特征的PSC患者，应进行肝组织活检(LoE 4，强推荐)。

问题3：硬化性胆管炎患者诊断时是否均应检测血清IgG4水平？

推荐意见：对于大胆管型硬化性胆管炎的患者，在诊断时应进行血清IgG4检测(LoE 3，弱推荐)。

问题4：在临床实践中如何应用PSC替代标志物或预后评分系统？

推荐意见：推荐在诊断时及随访中根据患者疾病表型和肝生化学指标、MRCP、肝脏弹性成像/血清肝纤维化检测等非侵入性手段对患者进行风险评估(LoE 2，强推荐)。

问题5：如何监测PSC患者疾病进展？

推荐意见：应基于以下非侵入性手段对PSC患者进行监测，根据风险分层每6或12个月对患者进行临床评估和胆红素、白蛋白、ALP、AST、血小板、凝血酶原时间等检测(LoE 2，强推荐)；至少每2～3年进行1次肝脏弹性成像/血清肝纤维化检测(LoE 3，强推荐)；每年进行1次肝脏超声和/或腹部MRI/MRCP检查(LoE 3，弱推荐)。

问题6：如何监测成人PSC患者肝胆系统肿瘤？

推荐意见：对于成人PSC患者，至少每年进行1次超声和/或MRI/MRCP检查以监测胆管癌和胆囊癌；不推荐使用CA19-9监测，因其准确度不足(LoE 3，弱推荐)。

推荐意见：对于存在肝硬化的成人PSC患者，应每6个月进行1次肝胆系统恶性肿瘤监测(LoE 3，弱推荐)。

问题7：PSC患者如何监测和治疗代谢性骨病？

推荐意见：所有PSC患者诊断时均应使用双能X线吸收测量法进行骨密度评估；骨质减少和骨质疏松患者应按照相关诊疗指南进行随访和治疗(LoE 4，强推荐)。

问题8：PSC患者是否应用熊去氧胆酸(UDCA)治疗？

推荐意见：UDCA能改善PSC患者血清生化学指标，UDCA 15～20 mg·kg-1·d-1可用于PSC治疗，现有数据无法作出更强等级推荐(LoE 1，弱推荐)。

推荐意见：不推荐使用UDCA 28～30 mg·kg-1·d-1治疗PSC(LoE 1，强推荐)。

问题9：PSC患者是否可用糖皮质激素/免疫抑制剂/生物制剂？

推荐意见：不推荐常规使用糖皮质激素/免疫抑制剂/生物制剂治疗PSC(LoE 4，弱推荐)。

推荐意见：具有AIH生化或组织学特征的PSC患者在密切监测下可考虑使用糖皮质激素或其他免疫抑制疗法(LoE 3，弱推荐)。

推荐意见：不推荐对血清IgG4轻度升高(<2倍正常值上限)的PSC患者使用糖皮质激素或免疫抑制剂 (LoE 5，弱推荐)。

问题10：PSC患者是否可长期使用抗生素治疗以延缓疾病进展和降低PSC相关并发症？

推荐意见：在没有反复发作细菌性胆管炎的情况下不推荐长期使用抗生素治疗PSC (LoE 3，强推荐)。

问题11：PSC患者瘙痒如何治疗？

推荐意见：大胆管型PSC患者瘙痒加重时需排除胆道狭窄；若存在胆道狭窄，应在胆道刷检之后，采用内镜下球囊扩张治疗有关胆道狭窄(LoE 4，强推荐)。

推荐意见：硬化性胆管炎伴中重度瘙痒患者推荐使用苯扎贝特或利福平进行治疗(LoE 4，强推荐)。

问题12：PSC患者急性细菌性胆管炎如何诊断治疗？

推荐意见：应使用抗生素治疗急性细菌性胆管炎；如果患者存在胆道狭窄应在抗生素治疗后进行胆道减压(LoE 3，强推荐)。

问题13：PSC患者合并门静脉高压该如何管理？

推荐意见：应根据Baveno/欧洲肝病学会相关指南对合并门静脉高压的PSC患者进行管理(LoE 4，强推荐)。

问题14：PSC患者内镜治疗的时机和方法是什么？

推荐意见：理想情况下，PSC内镜治疗适应证应由肝病、内镜、腹部影像学等专业多学科会诊确定，内镜治疗应由经验丰富的内镜医师完成(LoE 5，强推荐)。

推荐意见：影像学显示胆总管或肝内胆管重度狭窄，且患者存在梗阻性黄疸和/或细菌性胆管炎症状和体征时推荐进行内镜治疗(LoE 4，强推荐)。

问题15：IRC如何治疗？

推荐意见：对于活动性IRC患者推荐使用泼尼松(龙)0.5～0.6 mg·kg-1·d-1进行初始治疗；应在激素减量前、泼尼松(龙)治疗2～4周后通过临床表现、生化学和/或影像学检查对患者治疗反应进行评估(LoE 4，强推荐)。

推荐意见：对于IRC患者建议激素减量时启动激素替代免疫抑制剂治疗(如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、吗替麦考酚酯)，并维持3年或更长时间，以降低IRC复发风险；疾病已复发IRC患者可用利妥昔单抗治疗(LoE 5，弱推荐)。

问题16：危重患者继发性硬化性胆管炎和ABCB4缺乏症患者如何治疗？

推荐意见：危重患者继发性硬化性胆管炎可考虑清除胆道淤积并给予低-中等剂量(10～15 mg·kg-1·d-1)UDCA治疗(LoE 5，弱推荐)。

推荐意见：ABCB4缺乏症患者可给予低-中等剂量(10～15 mg·kg-1·d-1)UDCA治疗(LoE 5，弱推荐)。

问题17：PSC患者胆管癌最佳诊断方法是什么？

推荐意见：以下情况应考虑胆管癌可能，(1)合并重度胆管狭窄的初诊PSC患者；(2)确诊PSC患者症状体征恶化，胆管狭窄进展或影像学发现新发胆管占位(LoE 4，强推荐)。

推荐意见：PSC患者怀疑胆管癌时，推荐由经验丰富的多学科专家团队进行会诊(LoE 5，强推荐)。

推荐意见：怀疑胆管癌时推荐首选增强断层扫描影像学检查，必要时应随后进行内镜逆行胰胆管造影(ERCP)，并进行胆管组织采样活检(胆管刷检、内镜下胆管活检等)对胆管癌进行诊断和分期 (LoE 1，强推荐)。

推荐意见：所有怀疑胆管癌患者均可进行血清CA19-9监测；当胆管刷检细胞学和/或组织学诊断不明确时可考虑荧光原位杂交或其他染色体检测方法(LoE 3，弱推荐)。

问题18：PSC患者胆囊息肉如何管理？

推荐意见：鉴于PSC患者胆囊息肉发生恶变或异型增生的风险很高，推荐对胆囊息肉≥8 mm或息肉<8 mm但体积增长的PSC患者进行胆囊切除(LoE 4，强推荐)。

问题19：PSC患者胆管癌如何治疗？

推荐意见：PSC患者确诊胆管癌或高级别异型增生者推荐转诊至专科医学中心；经多学科会诊后，可考虑采用肝移植、肝切除、放射治疗、近接治疗、系统治疗等方法(LoE 3，强推荐)。

问题20：PSC-IBD患者如何诊断和随访？

推荐意见：诊断PSC时推荐对患者进行回、结肠镜检查；无论是否发现病变，均应在末段回肠及结肠各个部位进行活检(LoE 3，强推荐)。

推荐意见：不合并IBD的PSC患者应每5年1次或出现疑似IBD症状时进行肠镜检查(LoE 5，弱推荐)。

推荐意见：无论患者IBD的病程多长及是否肝移植术后，均推荐对所有成人PSC-IBD患者每年进行1次结肠镜并活检，对某些无活动性炎症患者可1～2年检查一次 (LoE 3，强推荐)。

问题21：如何治疗PSC相关IBD？

推荐意见：推荐根据当前临床指南对PSC相关IBD进行治疗，并以达到黏膜愈合为治疗目标(LoE 3，强推荐)。

问题22：PSC-IBD患者何时进行结肠切除？

推荐意见：PSC-IBD患者出现结肠高级别异型增生/癌变或患者经药物最佳治疗后结肠炎症症状仍持续不缓解时应进行结肠切除；结肠某一部位多次确诊低级别异型增生或多个部位均发现异型增生者也可以考虑结肠切除(LoE 3，强推荐)。

问题23：PSC患者何时考虑肝移植？

推荐意见：根据临床指南判断PSC患者出现失代偿肝硬化或肝细胞癌时应考虑肝移植 (LoE 3，强推荐)。

推荐意见：对反复发作细菌性胆管炎和/或重度瘙痒或内镜和药物治疗后仍存在黄疸的PSC患者可考虑进行肝移植(LoE 3，强推荐)。

推荐意见：胆道细胞学或组织学确诊高级别异型增生的PSC患者可考虑进行肝移植 (LoE 4，弱推荐)。

推荐意见：临床试验中可对早期胆管癌的PSC患者进行肝移植(LoE 4，弱推荐)。

问题24：PSC患者肝移植中有哪些特殊要求？

推荐意见：PSC患者进行肝移植时，应进行管腔对管腔的吻合，除非因解剖原因或其他因素必须进行Roux-en-Y肝空肠吻合(LoE 4，强推荐)。

问题25：肝移植术后PSC复发的诊断标准是什么？PSC术后复发如何进行管理？

推荐意见：PSC患者肝移植术90 d后若胆管造影发现进行性胆道狭窄和/或出现PSC组织学表现，排除其他因素之后可诊断为PSC复发(LoE 4，弱推荐)。

问题26：PSC-IBD患者肝移植术后如何管理?

推荐意见：肝移植术后的PSC-IBD患者可根据移植前方案每年(完全缓解患者可每2年)进行1次内镜监测，尤其需关注感染性肠炎、吗替麦考酚酯相关肠炎的风险；对于难治患者应及时考虑结肠切除(LoE 5，弱推荐)。

问题27：儿童和成人的诊断标准是否相同？

推荐意见：儿童诊断标准与成人相似，以MRCP为首选诊断方法(LoE 4，强推荐)。

推荐意见：对儿童PSC患者应关注是否具有AIH特征；儿童AIH患者应进行MRCP检查评估是否合并PSC(LoE 4，弱推荐)。

问题28：儿童PSC患者何时进行内镜治疗？

推荐意见：对影像学显示重度胆管狭窄和出现梗阻性胆汁淤积和/或细菌性胆管炎症状或体征的儿童PSC患者推荐进行内镜治疗；高度推荐将患者转诊至儿童ERCP治疗经验丰富的专科中心(LoE 4，强推荐)。

问题29：儿童PSC患者如何进行IBD筛查？

推荐意见：儿童PSC患者可通过粪便钙卫蛋白进行筛查，对于粪便钙卫蛋白升高者或存在IBD症状者可进一步进行内镜检查(LoE 5，弱推荐)。

问题30：儿童PSC患者是否需要进行肝胆系统及结肠肿瘤的监测？

推荐意见：儿童PSC患者无需常规进行肝胆系统及结肠肿瘤监测(LoE 5，弱推荐)。

问题31：PSC患者由儿童过渡到成人医疗管理如何更好衔接？

推荐意见：应在信息共享的基础上由多学科团队协调PSC患者由儿科专科过渡到成人专科管理，尤其需要关注患者的心理健康和治疗的持续性(LoE 3，强推荐)。

问题32：女性PSC患者妊娠期如何管理？

推荐意见：有怀孕意愿的女性PSC患者应进行孕前咨询和评估；应由多学科专科团队对合并肝硬化的PSC患者进行妊娠期医疗管理，尤其是怀疑合并门静脉高压症的患者(LoE 4，弱推荐)。

问题33：女性PSC患者是否可使用避孕药物？

推荐意见：非进展期PSC女性患者可使用口服避孕药物，此类药物可能比较安全，但建议定期监测肝生化指标(LoE 5，弱推荐)。

问题34：何时应将PSC患者转诊至经验丰富的PSC诊疗中心？

推荐意见：初诊的PSC患者建议进行专家会诊；有症状和疾病进展的PSC患者建议转诊至可开展临床试验和具有多学科诊疗团队的PSC诊疗中心进行管理(LoE 5，强推荐)。

问题35：如何最大程度维护PSC患者的身心健康？

推荐意见：临床医师应将PSC患者生活质量的评估和维护作为常规项目纳入医疗管理 (LoE5，强推荐)。

问题36：PSC诊疗中患者支持团体的作用如何？

推荐意见：应向PSC患者提供有关患者支持团体的相关信息(LoE 5，强推荐)。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：郭长存负责翻译；韩英负责审校。