新型冠状病毒Delta和Omicron变异株感染的儿童肝功能特征分析

赵 夜， 关家龙， 麦玉珍， 邓浩辉

广州医科大学附属市八医院 隔离二十区， 广州 510060

自2022年4月英国向世界卫生组织报告不明原因儿童严重急性肝炎病例以来[1]，目前全世界多个国家和地区已有多例报道。根据已有的证据显示，40%以上的患儿存在腺病毒(HAdV)感染，且部分病例为HAdV41型感染，其可能与不明原因儿童严重急性肝炎相关，但对患儿病原学分析的结果提示，部分患儿合并新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染，暂无法完全排除SARS-CoV-2感染所致的肝功能损伤。SARS-CoV-2 Delta和Omicron是目前重要的变异株，国内外对其感染的儿童肝功能特征相关研究较少。本文对SARS-CoV-2 Delta与Omicron变异株感染儿童的肝功能特征予以总结和分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入本院2021年5月21日起收治的本土或入境SARS-CoV-2 Delta和Omicron变异株感染的儿童(年龄<16岁)，SARS-CoV-2感染的诊断和临床分型标准符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》[2]。入院儿童均进行HBV和HCV血清标志物的筛查。SARS-CoV-2 Delta和Omicron变异株根据本院实验室已建立的二代或三代高通量测序方法进行判定。

1.2 肝功能异常的诊断标准 纳入分析的肝功能指标包括：ALT、AST、ALP、GGT、TBil、Alb、TBA和ChE。上述指标其中一项异常(ALT、AST、ALP、GGT、TBil和TBA高于正常参考范围，Alb和ChE低于正常参考范围)即定义为肝功能异常。儿童肝功能指标正常参考值范围根据不同年龄段进行判定，具体参照美国临床药学院发布的儿童生化指标正常值参考范围标准[3]。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入85例SARS-CoV-2感染儿童，其中男45例(52.9%)，女40例(47.1%)，平均年龄6.0(3.0～11.0)岁。Delta变异株感染的儿童为32例(37.6%)，其中29例来自中国，1例来自韩国，1例来自土耳其，1例来自孟加拉国；Omicron变异株感染的儿童为53例(62.4%)，其中52例来自中国，1例来自日本。两组儿童的年龄、性别、身高、体质量和合并疾病等基线资料比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)，而临床分型和疫苗接种情况比较，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表1)。

2.2 SARS-CoV-2 Delta和Omicron变异株感染的儿童肝功能指标比较 结果显示，ALT、AST、ALP、GGT、TBil、Alb和ChE在两组间比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)；Omicron变异株感染的儿童其TBA水平显著高于Delta变异株感染的儿童(P<0.05)(表2)，但两组中位数均在正常范围以内，且异常的TBA构成比在两组间比较差异无统计学意义[3.1%(1/32)vs 11.3%(6/53)，χ2=0.855，P=0.355]。

2.3 SARS-CoV-2 Delta和Omicron变异株感染的儿童肝损伤分析 在本研究纳入分析的85例儿童中，10例(11.8%)出现肝功能指标轻度升高，其中7例TBA水平升高，1例ALT水平升高，1例ALT和AST水平升高，1例ALP水平升高；余下肝功能指标TBil、GGT、Alb、ChE水平均在正常值参考范围内。10例肝功能指标升高的儿童中仅1例(病例2)合并G6PD缺乏症；另外，2例Delta变异株感染的儿童(病例3和7)以及2例3岁以下Omicron变异株感染的儿童(病例5和9)未接种SARS-CoV-2疫苗，其余6例均已接种疫苗。对SARS-CoV-2 Delta和Omicron变异株感染的儿童肝损伤构成比进行比较，结果显示两种SARS-CoV-2变异株感染所致肝损伤的发生率差异无统计学意义[6.3%(2/32) vs 15.1%(8/53)，χ2=0.691，P=0.406](表3)。

3 讨论

英国学者于2022年4月14日在线发表英国苏格兰地区13例不明原因儿童严重急性肝炎的临床分析[1]，该研究对2022年1月1日至2022年4月12日英国苏格兰地区不明原因儿童严重急性肝炎病例进行总结(其中12例来自2022年3月至4月)，结果显示，患儿的年龄主要集中在1～5岁，部分病例有流行病学关联；在纳入分析的13例患儿中，5例患儿存在HAdV感染的证据，5例患儿SARS-CoV-2阳性，1例患儿进行肝移植治疗。2022年4月15日世界卫生组织官网也发布了英国英格兰地区10例不明原因儿童严重急性肝炎的通报[4]。截至2022年5月3日，全球累计报道228例不明原因儿童严重急性肝炎，涉及20多个国家和地区，患者ALT和TBil等指标明显异常，约8.8%的患儿需要行肝移植术，其病因尚未明确[5]。根据现有的资料，目前考虑HAdV感染与儿童不明原因严重急性肝炎的相关性较大。但既往研究[6-7]表明，HAdV肝炎主要局限于免疫抑制的患者，免疫功能正常的人群报道较少。除外HAdV感染和接种SARS-CoV-2 mRNA疫苗可能导致自身免疫性肝炎等原因[8]，目前仍不能排除SARS-CoV-2变异株感染的可能[9]。

表1 SARS-CoV-2 Delta和Omicron变异株感染的85例儿童一般资料分析Table 1 Basic clinical data of 85 SARS-CoV-2 Delta and Omicron variant infected pediatric patients

表2 SARS-CoV-2 Delta和Omicron变异株感染的儿童肝功能指标比较Table 2 Comparison of liver function tests between SARS-CoV-2 Delta and Omicron variant infected pediatric patients

表3 10例SARS-CoV-2感染致肝损伤的儿童各项肝功能指标的峰值Table 3 Abnormal liver function tests in SARS-CoV-2 Delta and Omicron variant infected pediatric patients

有研究[10-12]表明，SARS-CoV-2感染的患者可出现肝功能损伤，其具体机制可能与病毒直接损伤肝细胞、全身炎症反应、低氧血症和药物性肝损伤有关，但SARS-CoV-2感染相关的肝损伤一般较轻，并较少导致肝脏急性严重损伤。既往对SARS-CoV-2感染导致肝损伤的研究主要集中在野生株、Alpha和Beta变异株，但目前Delta和Omicron是最重要的变异株，尤其是Omicron变异株，其传播能力明显高于野生株和其他变异株，已成为当前全世界流行的SARS-CoV-2主要毒株[13-14]。目前SARS-CoV-2 Delta和Omicron变异株感染的儿童肝损伤相关报道较少，其与不明原因儿童严重急性肝炎的相关性仍未知。

本研究对本院住院隔离的85例儿童进行分析，结果显示10例儿童出现肝功能指标异常，并以反映胆道损伤或梗阻相关指标升高为主(TBA和ALP)，笔者团队前期的研究[15]纳入157例成人SARS-CoV-2 Delta或Omicron变异株进行分析，结果也提示SARS-CoV-2 Delta或Omicron变异株感染的患者以胆道损伤或梗阻相关指标(TBA，ALP和GGT)升高为主，其机制可能与SARS-CoV-2受体在胆管上皮细胞的分布显著高于肝细胞有关[16]，推测其具体的原因为病毒感染导致部分胆管上皮细胞损伤，致使毛细胆管阻塞，从而引起相关指标增高。另外，在纳入分析的85例儿童中，无发现严重肝功能异常的病例，在10例肝功能指标异常的儿童中，仅2例出现ALT或AST轻度升高，该2例儿童均排除合并脂肪肝、乙型和丙型肝炎以及药物性肝炎，考虑原因为SARS-CoV-2感染直接的肝损伤或SARS-CoV-2感染所致的全身炎症反应。

综上所述，SARS-CoV-2 Delta或Omicron变异株感染的儿童近期肝功能损伤主要为轻度损伤，并以反映胆道损伤或梗阻相关指标升高为主(TBA或ALP)，其感染后所致的近期损伤可能与不明原因儿童严重急性肝炎所致的发生无显著相关性。2022年5月14日英国学者在线发表了超抗原致不明原因儿童严重急性肝炎的假说[17]，该假说提出SARS-CoV-2可能在儿童感染者的胃肠道中持续存在，并可导致SARS-CoV-2刺突糖蛋白(含有与葡萄球菌肠毒素B相似的超抗原基序)在肠道上皮细胞中反复释放，从而引起广泛和非特异性的T淋巴细胞激活，儿童免疫系统经过反复异常的免疫激活，可能导致其他病毒的易感性增加，继而引发儿童严重急性肝炎和各类疾病。因儿童依从性问题，本研究未对纳入分析的患儿进行随访，因此无法获取感染SARS-CoV-2后是否在肠道持续存在，以及未能进行相关免疫指标检测，暂无法论证上述假说的正确性。另外，因隔离病区的管理和条件限制，本研究未对所有出现肝损伤的儿童进行肝损伤病因的筛查以排除相关肝炎病毒的合并感染或其他导致肝损伤的原因。最后，本研究的样本量偏少，下一步研究应加强对SARS-CoV-2 Delta或Omicron变异株感染患儿的随访工作，并增加样本量，进一步对其感染所致的肝损伤进行探究。

伦理学声明：本研究方案于2020年1月31日经由广州医科大学附属市八医院伦理委员会审批，批号：202001134，所纳入患儿均由患者家属签署知情同意书。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：赵夜负责课题设计，撰写论文；关家龙、麦玉珍参与临床数据的收集与统计分析；邓浩辉负责拟定写作思路，指导撰写论文，修改论文并最后定稿。