青春期子宫内膜异位症早期诊断的研究进展

张志华，谢桂楠，黄力婧，彭佳华

(1.广州市增城区中医医院，广州 511300；2.天津中医药大学研究生院 天津 301617；3.江西中医药大学中医妇产科学研究所，南昌 330008)

子宫内膜异位症(endometriosis，EMT)是指具有生长功能的子宫内膜组织(间质及腺体)生长在子宫腔以外部位的疾病，组织学上虽是良性病变，但具有增生、浸润、复发等恶性病变的性质。已在早些年的调查结果显示了EMT诊断延长的时间为(6.7±6.2)年[1]。一项多中心的研究显示，初级健康中心EMT症状的出现和诊断之间有6.7年的时间，国家资助的健康中心诊断延长时间更长(8.3年)[2]。目前EMT的研究多是围绕成年女性不孕、慢性盆腔痛等，而对青春期EMT的诊断和治疗等很大程度上是基于成年女性的研究，缺乏有针对性的大数据研究、治疗指南及管理方案。青春期EMT女性因诊断延迟经历了更长时间的疼痛，更容易引起焦虑、抑郁等心理疾病，严重影响青春期女性生活质量和心理健康[3]。

青春期EMT具有隐蔽性强和易发生诊断延迟等特点，目前对EMT早期非手术诊断的特异性方法的认识依然有限，本文对关于EMT早期诊断的研究进展进行综述，以期为青春期女性EMT无创性早期诊断提供新思路。

一、青春期EMT的症状和机制

近期研究显示，EMT与周期性和非周期性疼痛症状相关，青春期与EMT相关的疼痛症状有痛经、性交痛、大便痛、排尿痛以及胃肠道症状等。Martire等[4]回顾性研究纳入了具有各种指征行超声检查的270名12～20岁之间的青春期女性，其中54.4%有痛经症状，而具有EMT超声特征的人之中有痛经症状者占86.1%，严重的月经出血占55.1%，其他症状如慢性盆腔痛、性交痛、胃肠道的症状占22%～11%。Schneider等[5]研究表明，患有EMT的青春期女性性交痛的发生率是79.0%，是没有EMT者的两倍。EMT也与头痛、偏头痛有关，有EMT的青春期女性患偏头痛比例为69.3%，显著高于没有EMT者(30.7%)[6]，偏头痛与EMT有很强的相关性[7]。EMT虽存在多种与疼痛相关的症状，但痛经仍是青春期EMT的主要的症状，可见青春期女性的痛经症状也可用于预测EMT。

青春期EMT的发病机制目前尚不清楚，近些年有关于免疫细胞、干细胞、微生物群在EMT发病机制中作用的研究[8-9]，也有研究表明EMT可能与暴露高水平的邻苯二甲酯类、持续性有机氯污染、婴儿时期的喂养方式、儿童时期吸二手烟等有关联[10]。具体机制仍需大样本量的临床或实验研究，提出高质量的循证医学证据，为青少年探索早期诊断的方法提供一些参考。

二、B超在诊断EMT中的应用研究

1.经阴道超声(TVS)检查：Martire等[4]回顾性观察研究有症状或无症状的EMT青春期女性，48.9%超声显示检查结果正常，13.3%显示有至少一项与EMT相关的超声声像。Hudelist等[11]对术前TVS预测深部浸润型子宫内膜异位症(DIE)的病变大小与术中证实的准确一致性进行了前瞻性研究，结果显示，其准确率取决于解剖定位，在直肠阴道隔、子宫骶韧带、直肠乙状结肠、膀胱部位进行术前TVS的总体灵敏度分别为84.4%、91.0%、92.0%、88.0%，特异度分别为85.0%、73.0%、95.0%、99.0%，且在大多数不一致的病例中，基于TVS预测的病变大小级别比术中根据ENZIN分类评估的级别低了1个级别。有一项研究提出，TVS可替代腹腔镜对卵巢及DIE进行诊断，有望成为早期诊断EMT的主要手段，但仍需进一步的临床试验研究[12]。而在对四项研究、共计560例患者的荟萃分析中，TVS诊断EMT的敏感性和特异性分别为31.0%、98.0%，说明TVS检测EMT特异性高、敏感性低[13]。

2.其他超声检查：相关研究显示，阴道超声造影和TVS具有相似的敏感性和特异性，子宫骶韧带结节、阴道结节、直肠阴道间隔的准确率相近[14]。Guerriero等[15]研究显示三维超声可以用于评估DIE，且和盆腔磁共振成像(MRI)无统计学差异。而另有研究发现，三维重建超声不能提高DIE的诊断率，但可以更精准的评估内异灶的体积[16]。最新研究表明超声弹性成像在诊断EMT和子宫腺肌症等方面具有广阔的前景[17]。

超声检查可为提高EMT的诊断性提供可靠的信息，但需高度依赖操作者的经验和其提供的超声报告。国际妇科内镜学会(ISGE)建议采用国际深部浸润型EMT分析小组提出的术语、定义和方法，对疑似或已知的EMT者进行超声评估，根据超声提供的结构化报告模板，在临床中为EMT患者提供咨询方案和改善治疗计划[18]。

三、影像学在诊断EMT中的应用研究

1.磁共振成像(MRI)：与常规超声相比，盆腔MRI对经病理或手术证实的EMT有更高的检出率，并能提供更多关于病灶和并发症的信息[19]。且MRI对无滑动征者的敏感性为90.0%，而此类患者的TVS检查无异常表现，表明与TVS相比，MRI对评估盆腔黏连和活动度差的EMT具有更高的敏感性[20]。与手术相比，虽然MRI发现的EMT病灶比手术中发现的少，但其提示“至少存在轻度病变”的EMT患者中有75.0%在术中被证实，而经组织学方面证实的只有67%[21]，说明MRI更容易发现轻微病变。一些相关研究表明，MRI是评估EMT范围最有效的技术，特别是在超声不确定的深部浸润病变，如膀胱、直肠乙状结肠等部位的EMT，且对EMT诊断的敏感性取决于内异灶植入的部位[22-23]。然而相关研究表明，将MRI常规加入EMT的诊断程序中并不能显著提高诊断的敏感性和特异性，对术前分期也不能提供有效帮助[24]。因此，通过MRI影像学分类预测DIE的程度，可有助于对EMT病变程度进行独立分级(轻度、中度、重度)，并且可用于帮助术前评估手术结果及并发症的风险，但目前仍需进一步研究。

2.电子计算机断层扫描(CT)：Iosca等[25]研究发现多层螺旋CT联合结肠水灌肠(MSCT-c)是诊断青春期EMT较为精准的技术，对肠道EMT的特异性和敏感性都比较高。CT虚拟结肠镜(CTC)在评估结肠EMT具有可行性和良好的耐受性[26]。另有研究显示，CTC与MRI联合检查时可提高结肠直肠EMT评估的准确性，而单独采用一种技术进行检查，其准确性较低[27]。

3.其他内镜检查：Milone等[28]对174名DIE患者进行前瞻性研究，显示直肠内镜诊断EMT的敏感性为7.0%、特异性为98.0%、阳性预测值为85.0%，敏感性低、特异性高。Pishvaian等[29]回顾性研究显示直肠内镜超声可用于诊断直肠EMT。直肠内镜超声评估直肠EMT既可直接观察直肠内形态和直肠周边组织的情况，又可在超声内镜的介导下行直肠内病灶的活检。另外，膀胱镜联合超声在评估膀胱EMT也具有可行性[30]。

四、血清生物学标志在诊断EMT中的应用研究

EMT进展与多种因素有关，包括激素、细胞因子、血管生成因子和一些糖蛋白，越来越多的相关性研究把这些因素作为研究目标，为EMT的早期诊断和无创检查寻求有效的方法。糖类抗原125(CA125)仍是目前临床中诊断EMT中使用最广泛的检测标记物，但其他疾病也可使CA125增高，如乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌等。在过去的几年里，研究者对CA125、CA199、尿质素、白细胞介素-16(IL-16)、IL-8、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等因子在EMT中的表达进行了深入研究，认为这些因子可作为非侵入性早期诊断的有效生物标志物[31]。然而，有研究发现它们只是指示EMT的指标，远没有达到非侵入性的诊断标准[32]。目前，没有单一的生物因子具有足够的特异性和敏感性对EMT进行诊断。Chen等[33]的研究显示，血红蛋白、CA199、CA125、人附睾蛋白4(HE4)联合检测EMT的敏感性为85.40%、特异性为78.83%，显著高于单项指标的检测，可为EMT非侵入性早期诊断提供新的途径。联膜蛋白V、血管内皮生长因子(VEGF)、CA125和可溶性细胞间粘附分子1(sICAM-1)或糖苷四个生物标志物的多变量分析诊断EMT的敏感性为81%～90%，特异性为63%～75%[34]。

近几年，基因组学、代谢组学、蛋白质组学和miRNAs等是研究早期诊断EMT的新技术，为青春期EMT的早期诊断提供了更进一步的研究方向。遗传学研究表明EMT有家族聚集性，以多基因或多因素的方式发生，EMT患者的基因表达有显著改变，未来的基因组研究可提供新的非侵入性诊断策略[35]。EMT是受多种基因(单核苷酸多态性、WNT4基因、VEZT基因、ESR1基因等)、表观遗传基因(DNA甲基化、组蛋白修饰等)影响的遗传疾病，DNA或组蛋白表观遗传差异的识别有助于EMT的早期检测和诊断[36]。蛋白质组学分析技术有助于研究EMT的实质，可通过分析正常内膜组织与EMT差异蛋白质表达谱[37]，用于鉴别诊断早期EMT。有研究表明尿液中的组蛋白4是可以确定EMT的潜在生物标志物和/或治疗靶点，敏感性为70%，特异性为80%[38]。Wang等[39]研究分析了尿液中的肽蛋白质组学在预测EMT的敏感性为90.0%、特异性为92.9%，可作为一种非侵入性诊断EMT的新方法。有研究发现EMT组与对照组的子宫内膜和血清中分别有1 214个和404个蛋白质存在差异表达(DEP)，21个DEP在内膜和血清中具有相同的差异表达趋势，这些蛋白质有望成为诊断EMT的血清学标志物[40]。Fassbender等[41]对EMT者与无EMT者的子宫内膜进行mRNA微阵列和蛋白质组学分析，微阵列分析共有683个基因在月经期、黄体期表达水平不同，黄体期子宫内膜的蛋白质组学分析对诊断EMT具有较高的敏感性(91.0%)和特异性(80.0%)，阳性预测值为87.9%，阴性预测值为84.8%。miRNAs(如miR-125b-5p、miR-150-5p、miR-342-3p、miR-451a、miR-3613-5p和let-7b)可以比较准确的区分EMT和其他妇科疾病，从而使尽早识别青春期EMT成为可能[42]。miRNAs具有理想的生物标志物特征，有期望成为早期诊断EMT有效指标，但目前仍缺乏用于诊断青春期EMT的先进检测技术，且关于青春期女性miRNAs的研究较少，非侵入性生物学标志物在诊断青春期EMT中使用的也很少[43]。

Ghazi等[44]研究发现以质子核磁共振(1H-NMR)为基础的代谢组学可提供无创诊断的方法，缩短诊断延迟的时间。Letsiou等[45]用血浆中酰基肉碱预测EMT的特异性为88.9%、敏感性为81.5%、阳性预测值为75.0%，可预测EMT的诊断与分期。磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸等代谢产物的改变也是潜在的早期诊断青春期EMT的生物标志物[46]。

各种自身抗体也可作为一种潜在的非侵入性早期诊断工具，减少EMT诊断的延迟。已有较多关于自身抗体早期诊断EMT的研究。Greenbaum等[47]研究显示，各种子宫内膜抗体(抗-SLP、抗-TMOD、抗-TPM3、和抗-PDIK1L)有助于早期诊断EMT。

五、教育认知、诊断意识对早期诊断的影响

在诊断延迟的原因分类中，医生的诊断意识不足、患者的认知欠缺也是一部分原因。青春期的女性通常会忽视青春期痛经，认为经期小腹疼痛是一种正常的或短暂的症状，是月经期不可避免的表现。一项系统回顾性研究分析了医生诊断延迟的原因是缺乏对青春期EMT的洞察力和研究，患者(青春期女性)延迟就诊时间的原因是她们认为痛经和其他月经疼痛症状是正常现象，青春期女性和医生对EMT知识了解的差距，使得她们对医生的诊疗缺乏理解而拒绝配合，导致无法诊断或治疗，因此医生与患者之间的知识差距是阻碍青春期EMT诊断的最主要原因，建议在性健康教育中纳入青少年性发育过程中会出现的异常症状[48]。妇科医生、基层保健医生和健康教育工作者在对青春期EMT的早期评估、避免诊断延迟中起着重要的作用。根据其他健康教育的经验，加大EMT健康教育的覆盖面，建立相关的网站或公众号以提供有关EMT的知识，正确进行健康教育可使青春期女性获得关于EMT的基本认知，尽早采取正确的健康管理行为。

六、总结和展望

青春期EMT危害性不比成年女性低，但其重视程度却远不如成年女性，漏诊或诊断延迟在青春期女性中发生率较高。青春期EMT治疗的目标不仅是缓解症状，重要的还有减缓病情的发展和保护未来的生育能力。虽腹腔镜检查是目前对可疑EMT诊断的金标准，但是单纯通过手术获取病理学的诊断，尤其对青春期女性身体和精神造成的健康风险及成本效益使其不能从根本解决早期诊断的问题。

目前研究显示，经阴道超声、MRI、CA125等非侵入性检查方法仍是目前最常用的排查方法，但对评估或早期诊断EMT特异性和敏感性有待进一步研究，另外因为青少年女性为性活跃前期，一些用于成年女性的诊断方法并不适宜。随着近些年对血清生物学的深入研究，代谢组学、蛋白质组学、miRNAs等生物学标志物为早期诊断青春期EMT提供了更进一步的研究方向，并对无症状EMT的早期诊断有一定的发展前景。青春期EMT的诊断研究皆值得进一步探索和研究，但仍然面临着诸多挑战，需要更多的临床或实验研究为青春期EMT早期诊断提供新的突破。