肝硬化合并轻微型肝性脑病的临床特点以及相关影响因素分析

唐艳芳，刘旭东，王文鑫，贾 瑞，李晓燕，于 峰，毕京峰，孟繁平，王福生，福军亮

肝性脑病（hepatic encephalopathy, HE）是肝硬化常见的严重并发症之一，是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流异常所致的，以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征[1]。轻微型肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy, MHE）是HE的初级阶段，其特征是轻度认知功能障碍、注意力缺陷及精神运动功能障碍[2]，因其病情隐匿，缺乏典型的临床症状和体征，在临床上不易被早期识别，仅能通过精细的心理智能测试或神经电生理检测才能发现[3]。1项研究报道显示，肝硬化患者中MHE的发生率高达50%[4]。MHE不仅会影响肝硬化患者的生活质量，同时会增加发生跌倒、交通事故及睡眠障碍的风险[5-7]。此外，在临床随访中发现，MHE患者出现显性肝性脑病（overthepatic encephalopathy,OHE）的3年累计发生率为56%[8]，再住院率升高，进而增加肝硬化患者的死亡风险[9]。因此，对MHE的早期筛查及把握其危险因素对于预测肝硬化患者的预后至关重要。本研究采用数字连接试验-A（number connection test-A, NCT-A）对肝硬化患者进行MHE筛查，旨在了解肝硬化合并MHE患者的临床特点，探讨MHE发生的相关危险因素。

1 对象与方法

1.1 对象 选取解放军总医院第五医学中心生物医学科2019年3月—6月确诊为肝硬化的住院患者87例，其中男69例，女18例，年龄25～64岁，中位年龄52.0岁。本研究方案经解放军总医院第五医学中心医学伦理委员会审核批准（批号：2016206D）。所有患者知情并签署知情同意书。

1.2 纳入标准 ①年龄18～64岁，性别不限；②根据病史、临床表现、实验室检查、影像学资料或肝组织病理学结果明确诊断为肝硬化，肝硬化的诊断标准参考《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》[10]。

1.3 排除标准 ①目前合并1～4级HE；②有精神心理或神经系统疾病者；③近2周应用催眠、镇静类精神药物者；④近1月存在消化道出血、电解质紊乱者；⑤既往有门体静脉分流手术史者；⑥伴有严重循环、呼吸、泌尿系统等疾病者；⑦酒精性肝硬化戒酒不满6个月，或存在酒精戒断症状者；⑧因视力障碍、听力下降、文盲等不能顺利完成测试者。

1.4 方法

1.4.1 一般资料 收集包括患者性别、年龄、文化程度、肝硬化病因、既往有无OHE史、有无合并症、饮酒史等资料。

1.4.2 NCT-A测试 纳入研究的肝硬化患者均在安静、温暖、光线合适的环境内进行NCT-A测试，由测试者发放NCT-A测试评分表，并向受试者详细解释测试规则，当确定患者完全理解后开始测试。具体方法：将随机排列的1～25个阿拉伯数字按顺序连接，如连接中出现错误，应立即纠正错误并从该处继续往下连接，记录受试者完成NCT-A的时间（包括改正错误所需的时间），完成测试所需的时间越短，表明认知功能越好。测试不允许重复进行，没有学习效应。

1.4.3 MHE的诊断 根据《肝硬化肝性脑病诊疗指南》[1]，NCT-A结果以大于相应年龄段健康人测试结果的平均值加上2倍标准差为异常。本研究中，当NCT-A神经心理学测试结果为异常时，可诊断MHE，否则诊断为非MHE。NCT-A诊断标准：年龄＜35岁：用时＞34.3 s；年龄35～44岁：用时＞45.7 s；年龄45～54岁：用时＞52.8 s；年龄55～64岁：用时＞61.9 s。

1.4.4 实验室检查 所有患者接受NCT-A测试的24 h内完成血清生化和影像检查，包括血氨、TBIL、ALB、ALT、AST、CHE、ALP、γ-GGT、PTA、腹部彩超。

1.5 统计学处理 采用 SPSS 20.0 软件进行数据分析。计量资料若服从正态分布，以±s表示，组间比较采用成组t检验，否则以中位数（最小值，最大值）表示，用Mann-Whitney秩和检验。计数资料以患者例数或百分数表示，组间比较采用χ2检验；血氨水平与NCT-A异常程度的关系采用Spearman相关系数表示；对MHE的危险因素分析采用Logistic回归分析（由于TBIL和DBIL均为胆红素代谢指标，PT和PTA均为凝血指标，且它们具有极高的相关性，同时考虑到Logistic回归分析纳入因素与病例数比例应为1:10，故DBIL和PT未纳入分析；年龄分组以青中年分界线45岁为界进行分组）。以P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 MHE的阳性检出率 纳入的87例肝硬化患者中，单纯HBV感染者57例（65.5%），单纯HCV感染者5例（5.7%），单纯酒精性肝损害患者5例（5.7%），自身免疫性肝病患者4例（4.6%），HBV感染合并酒精性肝损害患者11例（12.6%），酒精性肝损害合并药物性肝损害患者1例（1.1%），肝硬化原因不明患者4例（4.6%）。肝功能Child-Pugh分级 A级患者55例（63.2%），B级患者29例（33.3%），C级患者3例（3.4%）。所有患者均完成NCT-A测试，测试结果阳性者49例（56.3%），阴性者38例（43.7%），分别归为MHE组和非MHE组。55例肝功能Child-Pugh A级患者中检出MHE 24例（43.6%），32例Child-Pugh B&C级患者中检出MHE 25例（78.1%）。

2.2 MHE组与非MHE组一般情况及生化指标比较 对患者既往病史、肝硬化所处阶段等一般情况进行统计学分析（表1），结果显示2组在性别、是否合并酒精性肝病方面差异均无统计学意义（P均＞0.05），MHE组年龄显著低于非MHE组（P＜0.05）；MHE组中失代偿期肝硬化患者比例、既往发生OHE的患者比例、肝功能Child-Pugh评分B&C级患者比例均显著高于非MHE组（P均＜0.05）。MHE组的血氨水平高于非MHE组（P＜0.05）。其他生化指标方面，MHE组TBIL、ALT水平显著高于非MHE组，而ALB、CHE、PTA水平较非MHE组显著下降（P均＜0.05）。

表1 MHE组与非MHE组的一般资料及生化指标的比较Table 1 Comparison of general data and biochemical indexes between MHE group and non MHE group

2.3 血氨水平与NCT-A异常程度的相关性分析 在所有入组患者中，血氨水平与NCT-A延长时间呈正相关（r＝0.225，P＝0.036）；但分组后发现MHE患者血氨水平与NCT-A延长时间无相关性（r＝-0.032，P＝0.827），在非MHE患者中血氨水平与NCT-A延长时间亦无相关性（r＝-0.213，P＝0.199）。

2.4 MHE发生风险因素分析 将上述一般情况、生化指标等组间差异有统计学意义的因素进行单因素Logistic回归分析后发现，年龄＜45岁、存在失代偿期肝硬化、肝功能Child-Pugh评分B&C级、血氨和TBIL升高、CHE和PTA下降均是MHE发生的危险因素（P均＜0.05）；再将这些风险因素进行多因素Logistic回归分析，结果显示TBIL高是发生MHE的独立危险因素（OR: 4.636，95%CI:1.679～12.797，P＝0.003）。见表2。

表2 MHE发病的相关因素的Logistic回归分析Table 2 Logistic regression analysis of related factors of MHE

3 讨 论

与OHE相比，MHE由于缺乏明显的临床症状，表现隐匿，容易被临床医师忽视，诊断更为困难。目前心理学评分测试是临床筛查和诊断MHE的最常用的方法，其中NCT-A是应用最为广泛且为简单易操作的心理学测试，可以检测肝硬化患者的轻度精神功能障碍[11]，因此本研究采用NCT-A测试来筛查肝硬化患者中MHE。据国外研究报道，肝硬化患者中MHE的发病率从44%至74%之间不等[12-14]，造成这种差异的主要原因是诊断标准不一及来自不同的研究人群。这些高发病率表明了早期筛查的必要性及潜在价值。我国的1项多中心的横断面研究中以NCT-A和数字符号试验同时阳性诊断MHE[15]，结果显示在肝硬化患者中，MHE的总体发病率为39.9%，其中肝功能Child-Pugh A、B、C级患者MHE的发病率分别为24.8%、39.4%、56.1%。国内学者钟碧慧等[16]单用NCT-A对肝硬化患者进行检测，MHE的阳性检出率为53%。本研究采用NCT-A测试对肝硬化患者的认知功能进行评估，研究结果显示，在各期肝硬化患者中，MHE的总发病率为56.3%，与钟碧慧等[16]的研究结果基本一致。其中Child-Pugh A级、B&C级患者MHE的发病率分别为43.6%和78.1%。不同研究中MHE发病率的差异可能与所用的检测方法不同、样本量大小、纳入标准不同等因素有关。但总体上均提示肝硬化患者中MHE的发病率较高，特别是须于肝功能较差（Child-Pugh B&C级）的患者，更须要高度重视MHE的筛查。

目前氨中毒学说在MHE的发病机制中被广泛认可，血氨是导致MHE发生的关键因素，血氨浓度在临床上常常用于HE的诊断或指导HE的治疗[17]。本研究发现MHE患者的血氨水平明显高于非MHE患者，这与其他研究结果相吻合[18]。患者完成NCT-A所需要的时间越长，代表患者神经心理损伤越显著，本研究将MHE患者中的血氨水平与NCT-A的延长时间进行相关性分析，发现二者之间并无相关性。临床上也发现部分患者在没有任何临床症状的情况下也可能存在高氨血症，因此单独血氨水平不能作为诊断HE的可靠指标[19]。国内外也有报道认为血氨升高水平与HE严重程度无明显关系[20-21]。据此可认为血氨升高对于判断有无MHE虽然有一定的帮助，但其升高程度不能作为判断肝硬化患者MHE严重程度的指标。

MHE的病理生理基础是肝功能严重受损，Child-Pugh评分是临床上最常用的评估肝功能损伤严重程度的指标，对肝硬化的预后具有良好的评估作用。Bale等[22]研究显示肝功能Child-Pugh评分可独立预测MHE的发生，Child-Pugh B&C级的患者发生MHE的风险明显高于Child-Pugh A级患者，较高的Child-Pugh评分与MHE存在的风险高低有关。本文数据验证了上述的研究结果，即MHE的发生率随着Child-Pugh分级加重而增加[23-24]，并在此基础上发现失代偿期肝硬化患者MHE的发病率显著高于代偿期肝硬化患者。同时本研究的分组比较发现，MHE组中有更高比例的患者既往曾发生OHE，但多因素Logistic回归分析提示既往曾发生OHE不是MHE发病的独立危险因素，这不排除与研究纳入的既往有OHE病史的患者较少有关。故对于失代偿期肝硬化患者和既往OHE患者应警惕MHE的发生风险。

多因素回归分析提示TBIL是发生MHE的独立危险因素，而在HE发病机制中最为重要的血氨水平并不是MHE发生的独立危险因素，该结论与Torres等[25]的研究结果一致。Shawcross等[26]的研究也发现肝功能Child-Pugh评分和血氨水平不是MHE发生的独立影响因素，而炎症标志物（白细胞计数、C反应蛋白、白介素-6及硝酸盐/亚硝酸盐）是反映MHE和严重程度的重要指标。氨基转移酶是常用的反映肝脏炎症的临床指标，但是在肝硬化患者，特别是失代偿期肝硬化患者，由于肝细胞损伤较重，胆红素往往比氨基转移酶更能有效地反应肝脏炎症坏死的程度。本研究结果与Shawcross等[26]的研究结果在一定程度上相互印证，均提示了炎症在判断MHE严重程度中占据重要作用。但由于病例数较少，未能纳入更多影响因素进行多因素分析，其他一些临床指标的作用可能被低估。

在分组比较和单因素、多因素回归分析均提示青年患者发生MHE风险更高。本研究比较了不同年龄组患者的各项指标，发现本研究中青年患者的凝血相关指标相较于45岁以上患者更差且有统计学意义；本研究按照52岁中位年龄进行了回归分析，发现年龄不是MHE发生的危险因素，且按照52岁分组患者的各项生化指标差异均无统计学意义（以上详细结果未展示）。这提示影响MHE发生的关键因素仍然是肝脏功能本身，而年龄成为独立危险因素则不排除受到选择偏倚的影响；且按照45岁进行回归分析的P值较接近0.05。故MHE受年龄因素的影响值得进一步探讨。

本研究仍然存在一些不足，首先，单中心研究的样本量有限，无法排除抽样误差的影响；其次，由于考虑到过多、过于复杂的测试可能会加重患者疲劳感和思想负担，仅以NCT-A一种神经心理学方法进行测试，可能会对判断是否存在MHE的准确性产生影响。今后仍须要进行多中心、更大大样本量的研究以增加数据的客观性和准确性。

综上所述，本研究结果提示，肝硬化患者中MHE的发病率较高，特别是对于失代偿期肝硬化和TBIL水平的患者，更应高度重视并进行MHE的常规筛查，以便及早干预，从而延缓患者病情进展、改善生活质量、降低不良事件的发生风险。