D-D、CRP、Cys-C水平与AECOPD患者严重程度的相关性及其对预后的评估价值

刘 月，陈伟伟，高蒙蒙,徐 婧，朱凤媛，李 菲，范美茹，何永清

沧州市人民医院呼吸老年医学科，河北沧州 061000

慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者常见的死亡原因，AECOPD的病因非常复杂，最常见的是呼吸道感染、吸烟等[1]。尽管近年来临床上对COPD的发病机制有了更深入的了解，但对AECOPD严重程度和预后的评估仍然基于临床症状和血气分析结果，并且仍然缺乏准确的生物标志物[2]。有研究发现，AECOPD患者常并发缺氧、严重感染、凝血功能和纤溶系统异常[3]。D-二聚体(D-D)是高凝状态和继发性纤溶亢进的重要分子，对判断AECOPD患者机体的高凝状态起着非常重要的作用[4]。C反应蛋白(CRP)是由肝脏合成的急性期反应蛋白，其水平与患者的炎症程度有关；发生急性呼吸道感染时，气道上皮细胞CRP分泌增多，并起到抗菌作用[5]。有研究证实，COPD患者血液CRP水平升高，且CRP水平与AECOPD患者气道炎症存在紧密的关系[6]。胱抑素-C(Cys-C)是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可调节细胞外基质降解和蛋白质分解，影响中性粒细胞迁移[7]。有研究发现Cys-C可能通过影响蛋白酶-抗蛋白酶平衡参与COPD的发病过程[8]。本研究主要探讨了不同病情严重程度AECOPD患者D-D、CRP、Cys-C水平差异，并分析了上述指标对AECOPD患者预后的评估价值，旨在为临床诊断和治疗此病提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 将本院2019年1月1日至2020年1月1日收治的122例AECOPD患者作为研究对象,根据肺功能指标第1秒用力呼气容积(FEV1%)和血气分析结果分为两组,非重度组(n=81)FEV1%≥30%且非吸氧状态下动脉二氧化碳分压(PaCO2)<50 mm Hg,重度组(n=41)FEV1%<30%或非吸氧状态下PaCO2≥50 mm Hg。纳入标准：(1)年龄40～80岁；(2)所有患者均已知情同意参与本研究；(3)一般资料完整；(4)符合AECOPD的诊断标准[9]；(5)无其他重要器官和系统疾病。排除标准:(1)合并支气管哮喘、肺炎、肺间质纤维化、肝肾功能不全、脓毒症等其他慢性疾病；(2)心功能≥Ⅲ级；(3)合并恶性肿瘤；(4)严重智力障碍；(5)不配合研究。

1.2检测方法 所有患者入组后均于清晨空腹抽取静脉血5 mL，待血液凝固后，4 000 r/min，离心10 min，分离血清，将血清于-20 ℃低温保存。采用免疫比浊法测定血清Cys-C水平，试剂盒购自上海邦景实业有限公司。采用激光散射比浊法测定CRP水平，QR-1000 全自动全血CRP检测仪购自深圳市汇松科技发展有限公司。采用乳胶免疫比浊法测定D-D水平，试剂盒购自基蛋生物科技股份有限公司。上述指标测定均严格按试剂盒说明书操作。

1.3治疗方法 所有患者均接受常规抗感染、祛痰和支气管扩张治疗，重症患者采用美国伟康BiPAP Focus无创呼吸机(仪器购自上海涵飞医疗器械有限公司)S/T模式进行治疗。两组均随访1年，了解预后情况；随访截止日期为2021年1月1日，主要随访方式为复查或电话随访。根据预后分为存活组和死亡组,根据D-D、CRP、Cys-C水平平均值分为高表达组和低表达组。

2 结 果

2.1两组患者一般资料比较 两组性别、年龄、体质量指数(BMI)、吸烟史等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2非重度组和重度组患者D-D、CRP、Cys-C水平比较 重度组患者D-D、CRP、Cys-C水平均高于非重度组,差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者的D-D、CRP、Cys-C水平比较

2.3两组患者的Kaplan-Meier生存分析 随访后1年，D-D低表达组(35例)的平均生存时间为(8.16±0.11)个月，D-D高表达组(87例)的平均生存时间为(5.26±0.21)个月，Kaplan-Meier生存曲线见图1，Log-rank分析显示，两组生存曲线比较，差异有统计学意义(χ2=7.828，P=0.005)；CRP低表达组(32例)的平均生存时间为(8.09±0.13)个月，CRP高表达组(90例)的平均生存时间为(5.17±0.24)个月，Kaplan-Meier生存曲线见图2，Log-rank分析显示，两组生存曲线比较，差异有统计学意义(χ2=10.571，P=0.001)；Cys-C低表达组(30例)的平均生存时间为(7.14±0.22)个月，Cys-C高表达组(92例)的平均生存时间为(4.06±0.17)个月，Kaplan-Meier生存曲线见图3，Log-rank分析显示，两组生存曲线比较，差异有统计学意义(χ2=6.348，P=0.012)。

图1 D-D低表达组与高表达组的Kaplan-Meier生存曲线

图2 CRP低表达组与高表达组的Kaplan-Meier生存曲线

图3 Cys-C低表达组与高表达组的Kaplan-Meier生存曲线

2.4D-D、CRP、Cys-C水平与AECOPD患者病情严重程度的相关性 以病情严重程度(定义“非重度组”=1，“重度组”=2)作为因变量，将两组患者的D-D、CRP、Cys-C水平作为自变量，纳入多元线性回归模型，结果显示，D-D、CRP、Cys-C水平与AECOPD患者病情严重程度均呈正相关，差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 D-D、CRP、Cys-C水平与AECOPD患者病情严重程度的相关性

2.5死亡组和存活组患者的D-D、CRP、Cys-C水平比较 随访1年后，随访结果显示，死亡组27例，存活组95例，死亡组患者的D-D、CRP、Cys-C水平均高于存活组，差异有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 死亡组和存活组患者的D-D、CRP、Cys-C水平比较

2.6D-D、CRP、Cys-C评估AECOPD患者预后的ROC曲线分析 ROC曲线分析显示，D-D、CRP、Cys-C预测AECOPD患者预后的灵敏度分别为100.00%、92.60%、74.10%，特异度分别为95.80%、98.90%、80.00%。D-D、CRP、Cys-C预测AECOPD患者预后的AUC分别为0.998(95%CI：0.995～1.000)、0.997(95%CI：0.991～1.000)、0.782(95%CI：0.651～0.913)，见表5及图4。

表5 D-D、CRP、Cys-C评估AECOPD患者预后的ROC曲线分析

图4 D-D、CRP、Cys-C评估AECOPD患者预后的ROC曲线

3 讨 论

COPD是一种常见的呼吸系统疾病，致残率和病死率都很高。随着分子生物学技术的不断进步，研究者对COPD发病机制的认识有了很大提高。然而，对COPD病情严重程度的临床评估仍然相对落后[10]。目前对COPD的评价仍以主观症状评价为基础，如COPD评估测试、St.George问卷、肺功能指数、6 min步行试验等，这些评价方法具有明显的主观局限性[11]。因此，寻找评价COPD病情严重程度的生物学指标具有重要的临床意义。

D-D是纤溶细胞的最终产物。在正常情况下，身体的凝血和纤溶维持动态平衡。一旦平衡被打破，纤维蛋白就不能及时清除，血管内凝血倾向增加，D-D水平升高。通过检测D-D水平可以了解机体的纤溶水平，还可以反映机体是否有血栓形成的倾向，有一定的临床检测价值[12]。对AECOPD患者而言，感染可加重血管内皮损伤，刺激血小板聚集，激活凝血反应链，增加纤维蛋白和免疫球蛋白应激，增加血液黏度，使血液处于高凝状态。感染是AECOPD最常见的原因，会引起血液CRP水平增加[13]。有研究证实，AECOPD患者血液CRP水平显著高于稳定期患者，且CRP水平与急性加重存在紧密的关系，对预测将来急性加重具有重要的临床意义。血液CRP水平也是稳定患者生存率的独立预测因子[14]。Cys-C可调节和控制细胞外基质降解和蛋白质分解，保护细胞免受蛋白酶水解[15]。近年研究发现，Cys-C与COPD患者病情有关。COPD患者炎症细胞增多，巨噬细胞能释放大量Cys-C，使得血清Cys-C水平升高[16]。Cys-C还可抑制半胱氨酸蛋白酶活性，增加血液中同型半胱氨酸水平，影响中性粒细胞迁移，参与炎症反应。

本文研究结果显示，重度组患者D-D、CRP、Cys-C水平均高于非重度组，差异有统计学意义(P<0.05)，进一步相关性分析结果显示，D-D、CRP、Cys-C水平与AECOPD患者病情严重程度均存在相关性(P<0.05)，提示重度AECOPD患者的D-D、CRP、Cys-C水平会升高，上述指标可作为预估病情严重程度的指标。死亡组患者的D-D、CRP、Cys-C水平均高于存活组，差异有统计学意义(P<0.05)，进一步ROC曲线分析结果显示，D-D、CRP、Cys-C预测AECOPD患者预后的AUC均大于0.7，提示死亡组患者的D-D、CRP、Cys-C水平会升高，上述指标可作为评估AECOPD患者预后的指标，且评估价值较高。高D-D水平可反映机体是否处于高凝状态，长期高凝状态可增加血栓形成的概率，提高治疗难度和病死率。AECOPD是COPD患者进展中的一个重要事件，会引发肺功能下降，影响患者的正常生活，其是COPD患者死亡的重要原因。一般来说，AECOPD患者的炎症反应和气道损伤发生早于临床症状的出现。因此，检测AECOPD患者血液CRP水平可为早期治疗提供参考依据。COPD是一种慢性疾病，其预后评估非常重要。肺动脉高压是COPD进展过程中的常见并发症。据报道，Cys-C可能是肺动脉高压的一个潜在生物学指标[17]。有研究也发现，因COPD呼吸衰竭死亡的死亡组血清Cys-C水平高于存活组，差异有统计学意义(P<0.05)[18]。肺气肿患者早期Cys-C水平升高也提示血清Cys-C水平与AECOPD患者的预后明显相关。

综上所述，重度AECOPD患者的D-D、CRP、Cys-C水平高于非重度AECOPD患者，预后较重度AECOPD患者差，D-D、CRP、Cys-C水平与AECOPD患者严重程度均存在相关性，死亡患者的D-D、CRP、Cys-C水平高于生存患者，D-D、CRP、Cys-C水平对AECOPD患者预后有较高的评估价值。