阿替普酶溶栓治疗后继发口舌血管性水肿1例报道

任安艳 傅晓凤 宋晓文 贾 瑞 张 雪 葛汝丽 滨州医学院附属医院神经内科,山东省滨州市 256600

阿替普酶(Recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)是一种具有强纤维蛋白特异性的溶栓药物，在血栓形成中对纤维蛋白具有良好的亲和力及高选择性，通过结合血栓中的纤维蛋白和纤溶酶原，促进纤溶酶的合成，进而溶解血栓[1-2]。静脉溶栓是治疗急性缺血性脑卒中最有效的方法之一，可显著改善临床预后。但随着应用rt-PA静脉溶栓治疗的不断推广和深入研究，一些治疗后并发症也引起了关注。除了临床医生最关心的颅内出血外，致命的口舌血管性水肿也不容忽视。

口舌血管性水肿(Orolingual angioedema，OA)是急性缺血性脑卒中患者应用rt-PA静脉溶栓期间或溶栓后出现的一种短暂且罕见的不良反应，通常表现为舌头、嘴唇和喉咙的短暂性肿胀，可引起气道阻塞和呼吸困难，从而危及生命[3]。目前国内对于急性口舌血管性水肿这一罕见不良反应的报道甚少，为加深医务人员对这一不良反应的认识，现对我院神经内科收治的1例个案进行报道。

1 病例资料

患者男，61岁，主因“发作性言语不利及右侧肢体无力2h”入院。既往高血压、脑梗死病史。平时口服硝苯地平缓释片和马来酸依那普利降压。入院后上述症状反复发作5～7次，每次持续约10min缓解，最后一次持续1h不缓解。入院后急查颅脑CT未见出血，心电图、血常规、凝血四项均在正常范围，末梢血糖7.12mmol/L。神经科查体：神清，语言不利，右侧中枢性面舌瘫，右侧肢体肌力Ⅲ级，左侧肢体肌力Ⅴ级，右侧肢体共济运动检查不合作，右侧巴氏征(±)，感觉查体正常，美国国立卫生研究院卒中量表 (NIHSS)评分6分，评估患者符合rt-PA静脉溶栓指征后，按国际标准剂量0.9mg/kg，患者体重65kg，予以rt-PA 58.5mg静脉溶栓治疗，其中5.85mg于1min脉推注完毕，剩余52.65mg于1h持续静脉输液完毕。患者于rt-PA应用50min后出现舌体及上唇明显肿胀，以左侧舌体及右侧上唇为主，舌体呈淡红色，右上肢前臂水肿显著，立即给予地塞米松5mg及异丙嗪25mg对症处理，给予维生素C抗过敏治疗，西替利嗪片改善症状，3h后患者舌体肿胀等症状逐渐缓解，约20h后患者上述症状完全缓解，住院期间未再出现上述症状。患者溶栓后完善头部MRI-DWI及MRA提示左侧脑桥长T1、长T2信号，DWI高信号；右侧椎动脉、基底动脉局限性狭窄(见图1、2)。住院治疗9d后患者病情好转出院。

图1 弥散加权成像

图2 磁共振血管造影

2 讨论

口舌血管性水肿(OA)是一种嘴唇、面部和上呼吸道的快速肿胀，是rt-PA导致的罕见且可危及生命的一种不良反应。与rt-PA治疗相关的OA是由缓激肽或组胺释放介导的，rt-PA结合凝血酶后可激活纤溶酶原到纤溶酶，纤溶酶激活缓激肽和补体途径引起OA[4]。而在补体途径中，遗传性或获得性C1酯酶抑制剂缺乏可能是rt-PA相关血管性水肿的一个危险因素，也使患者具有一定的家族遗传倾向。纤溶酶也可通过增加血清过敏性毒素(C3a、C4a和C5a等缓激肽)水平，促进OA的发展，从而导致组胺释放。血管紧张素转换酶抑制剂和rt-PA具有共同的血管性水肿发生机制，在一项前瞻性观察性研究中表示，接受rt-PA治疗的急性缺血性脑卒中患者发生血管性水肿的风险与ACEI的使用密切相关，相对危险度为13.6[5]。且有研究已经表明，在体外，rt-PA导致纤溶酶介导的缓激肽释放，这与血管紧张素转换酶抑制剂清除缓激肽的减少相结合，可能部分解释了这种相关性。而本文中，患者rt-PA溶栓治疗前有ACEI类药物服用史，且无过敏史出现。则考虑该患者OA与rt-PA具有相关性。

血管性水肿被分为荨麻疹性血管性水肿(由组胺或免疫介导)、不伴荨麻疹的血管性水肿(即缓激肽介导的血管性水肿)、不明原因的特发性血管性水肿以及类血管性水肿四类。荨麻疹性血管性水肿又称过敏性血管性水肿，为最常见血管性水肿形式，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，并释放组胺、白三烯、炎性细胞因子等物质引起[5]。而不伴有荨麻疹的血管性水肿，主要由缓激肽的释放所致，水肿本身常为最突出的症状，该类型与不明原因血管性水肿及特发性血管性水肿应用抗组胺药物反应较差甚至难以治疗[6]。本文中，患者虽未见明显荨麻疹出现，但应用抗组胺及抗过敏药物疗效较好，考虑患者血管性水肿为过敏性血管性水肿。

OA治疗方面，需及时应用皮质类固醇、组胺受体拮抗剂和肾上腺素等药物对症治疗。2018年《急性缺血性中风管理指南》建议，如果患者出现rt-PA相关血管水肿，静脉注射甲基强的松龙125mg，苯海拉明50mg，雷尼替丁50mg，或法莫替丁20mg(证据水平C，专家意见)[7]。该患者出现OA后及时应用地塞米松5mg、异丙嗪25mg、维生素C和西替利嗪片治疗，用药后患者症状逐渐缓解。相关研究及个案报道提示对于在应用rt-PA溶栓治疗需要降压的患者，不适合服用ACEI类药物降压，因为与其他降压药物相比，该类药物发生血管性水肿的概率最高。且在rt-PA输注期间和之后，应仔细观察患者，密切关注患者生命体征变化，如若出现不良反应，及时进行相应处理。

OA是急性缺血性脑卒中患者应用rt-PA溶栓治疗后的一种罕见不良反应，有研究表明，虽然OA可能危及生命，但并不影响3个月预后。但作为医务人员必须充分了解这一并发症及其相关处理方法，防止不良事件发生。