复合利多卡因胶浆时瑞马唑仑用于成人胃镜检查的半数有效剂量

陈燕 赵刚 王鹏宇 王宏伟

随着医疗水平以及人们健康意识的提高，胃镜检查越来越普遍，是消化系统疾病诊治最直接的一种方法[1]。常规胃镜检查难免给人们带来不适感，因此无痛胃镜是舒适化医疗的必然趋势[2]。瑞马唑仑于2020年7月在我国上市，是一种新型苯二氮花卓类药物，其半衰期短，起效与代谢快，安全性高，现已广泛应用于无痛胃镜检查[3]。但有研究指出，单纯使用瑞马唑仑在胃镜检查中效果并不理想，复合用药可以增强患者胃镜的耐受性[4]。利多卡因胶浆可作为胃镜检查的表面麻醉，能够减轻清醒患者胃镜检查进镜过程中咽部的不适[5]。本研究通过在胃镜检查中使用瑞马唑仑复合利多卡因胶浆麻醉，计算瑞马唑仑的半数有效剂量（ED50）与95%有效剂量（ED95），为临床麻醉用药提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2021年11至12月诸暨市人民医院消化内镜中心患者25例，男11例，女14例，年龄28～65（47±11）岁，BMI19.53～27.68（24.33±2.61）kg/m2，美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists,ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级。纳入标准：（1）对本研究药物无过敏史；（2）自愿加入本研究，签署知情同意书。排除标准：（1）患者中途要求终止研究；（2）妊娠或哺乳期女性以及3个月内有生育计划者；（3）有精神疾病；（4）有心、肺、脑、肝、肾血管疾病；（5）有长期服用精神或镇静催眠药物史；（6）对试验药物过敏；（7）镜下治疗者；（8）急性上消化道出血；（9）ASA分级Ⅲ～Ⅴ级。本研究经诸暨市人民医院医学伦理委员会批准（2021医论第1015号）。

1.2 方法 患者术前禁食6～8 h，禁饮4 h；询问病史，了解适应证与禁忌证，患者签署麻醉知情同意书；术前均服用祛泡剂二甲硅油乳剂6 ml。检查前8 min将盐酸利多卡因胶浆（浙江康德药业集团股份有限公司生产，规格:10 g vs 0.2 g，批号：8211001）10 g于咽喉部含服1 min后慢慢咽下。入检查室后左侧卧位，鼻导管吸氧3 L/min，常规监护心电图、血氧饱和度（SpO2）、血压，观察呼吸频率（RR），开放静脉通路。准备肾上腺素、阿托品、麻黄素等抢救药品。将注射用甲苯磺酸瑞马唑仑（江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：36 mg，批号：210926AK）用0.9%氯化钠注射液稀释至36 ml，根据患者体重及用药剂量计算给药量，静脉推注，20 s内注射完毕。配药、实施麻醉、评估均为同一位麻醉主治医师操作。

采用改良Dixon序贯法，根据预实验结果设定瑞马唑仑起始诱导剂量为0.2 mg/kg，下一例患者的剂量根据上一例患者胃镜检查时出现的反应而定，阳性反应的标准为从胃镜导管置入开始2 min之内出现明显的体动、皱眉、吞咽、呛咳等反应，改良警觉/镇静评分（Modified Observer's Assessment of Alert/Sedation,MOAA/S）＞3分（评分标准见表1），影响消化内科医师胃镜操作。如果患者出现阳性反应，提示瑞马唑仑的剂量不能满足胃镜检查需要，下一例患者的诱导剂量上升一个浓度梯度，浓度梯度差值为0.05 mg/kg，直到患者出现阴性反应。如果上一例患者出现阴性反应，提示瑞马唑仑的剂量满足检查需要，则下一例患者的诱导剂量下降一个浓度梯度，直到患者出现阳性反应。以此类推，出现8次阴性与阳性交叉后终止研究。

表1 改良警觉/镇静观察评分标准

患者预定诱导剂量注射1 min后，待患者呼之不应，睫毛反射消失，开始置入胃镜，如果胃镜导管置入开始2 min之内出现明显的体动反应、皱眉、吞咽、呛咳等阳性反应时，则追加瑞马唑仑2.5 mg/次静脉注射，当追加2次后效果仍不佳，改用静脉注射丙泊酚注射液，每次追加0.5 mg/kg，直到检查完成。所有患者均由同一位消化内科副主任医师操作。术毕将患者送入麻醉恢复室观察。如果患者麻醉过程中出现呼吸抑制或者SpO2＜90%，告知医师停止操作，以托下颌处理或者纯氧面罩辅助呼吸；术中患者心率（HR）＜50次/min，静脉注射阿托品0.5 mg；患者血压下降超过基线20%时，静脉注射麻黄素6 mg/次提升血压。如果患者在检查后30 min MOAA/S评分＜3分时，使用拮抗剂氟马西尼0.2 mg静脉注射。

1.3 观察指标 记录复合利多卡因胶浆时瑞马唑仑诱导剂量、入睡时间（推注瑞马唑仑至睫毛反射消失）、检查时间（胃镜置入至取出时间）、加药名称、加药时间、胃镜检查结束后可唤醒时间。记录患者入检查室时（T0）、使用瑞马唑仑后1 min（T1）、胃镜通过咽喉即刻（T2）、用药后2 min（T3）、胃镜检查结束时（T4）5个时点的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均动脉压（MAP）、RR、HR、SpO2值。观察不良反应:注射痛、低血压（下降幅度＞20%）、低氧血症（SpO2＜90%）、呛咳、眩晕、恶心、呕吐、拮抗剂药物使用情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。采用Probit概率法计算瑞马唑仑的ED50和ED95。计量资料以表示，不同时间点重复测量数据采用重复测量数据的方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 诱导总量、入睡时间、检查时间、胃镜检查结束后可唤醒时间结果 胃镜检查中，患者的诱导总量为（14.27±4.37）mg，其中21例能在口服利多卡因胶浆后静脉注射瑞马唑仑镇静下完成麻醉，4例需要静脉加用丙泊酚完成麻醉。患者复合利多卡因胶浆后注射瑞马唑仑后的入睡时间（21.75±8.28）s，胃镜检查时间（4.92±1.88）min，胃镜检查结束后可唤醒时间（15.76±4.76）min。

2.2 不同时间点生命体征变化 镇静过程中，与T0相比，T2、T3、T4各时点的 SBP、DBP、MAP 均有下降趋势（均P＜0.05），但下降幅度未超过20%。HR在T1、T2时点较T0时均有升高（均P＜0.05），T3、T4时点的HR与T0比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。均未发生SpO2＜90%或着RR＜15次/min的情况，见表2。

表2 不同时间点生命体征变化

2.3 复合利多卡因胶浆时瑞马唑仑用于胃镜检查的ED50复合利多卡因胶浆时瑞马唑仑用于成人胃镜的ED50为0.207 mg/kg（95%CI：0.148～0.260），ED95为 0.330 mg/kg（95%CI：0.261～2.681）。复合利多卡因胶浆时瑞马唑仑用于胃镜检查的剂量序贯图，见图1。

图1 25例患者胃镜检查复合利多卡因胶浆时瑞马唑仑剂量序贯图

2.4 患者不良反应情况 25例患者中3例患者出现呛咳，无一例患者发生注射痛、低氧血症、眩晕、恶心、呕吐等不良反应，均未使用拮抗剂药物。

3 讨论

胃镜是消化系统疾病最直接的检查方法，但作为一种侵入性操作，给患者带来不适和恐惧感[6-7]。无痛技术提高了患者的依从性，也给操作医师提供了清晰视野。但是，单独使用镇静药物有时候也难以抑制患者的咽喉部反射，导致循环指标波动过大，增加患者麻醉风险，进一步影响内镜医师操作，进而增加漏诊率和误诊率。有研究指出，通过追加镇静药物抑制呛咳反应会进一步增加呼吸抑制的风险[8]。

盐酸利多卡因胶浆是一种口服麻醉剂，能有效降低咽部对不良刺激的敏感性，减少伤害性刺激的传入，进而提高静脉麻醉药麻醉效能，降低静脉麻醉药用量，减少药物不良反应的发生[9]。梁英秀[10]对比了不同时间服用利多卡因胶浆的效果，发现胃镜前6～10 min服用最佳。因此本研究对患者的利多卡因胶浆服用时间控制做胃镜前8 min。利多卡因胶浆使用后降低了胃镜通过咽喉部的刺激，提高了患者的插管耐受性。

瑞马唑仑是一种超短效的苯二氮花卓类药物，起效和代谢快，长时间输注不容易发生蓄积，并且可以被氟马西尼拮抗[11]。瑞马唑仑可较大程度避免丙泊酚所致的血流动力学指标波动大和镇静过深、注射痛等不良反应。对于肥胖患者的无痛胃肠镜检查，瑞马唑仑也可以安全应用[12]。

本研究中，大部分患者能在利多卡因胶浆复合瑞马唑仑的麻醉下完成胃镜操作，入睡与苏醒时间均较快，无氟马西尼拮抗患者，表明瑞马唑仑即能满足胃镜检查的镇静深度，又能使患者在停药后短时间内恢复清醒状态。与入检查室时相比，虽然胃镜通过咽喉即刻、使用瑞马唑仑后2 min、胃镜检查结束时3个时点的SBP、DBP、MAP均有下降趋势，但下降幅度未超过20%，不需要升压药物处理，进一步证实了瑞马唑仑能维持血流动力学指标的稳定性。HR在使用瑞马唑仑后1 min、胃镜通过咽喉即刻较入检查室时稍有升高，可能与瑞马唑仑的抗胆碱作用有关，使用瑞马唑仑后2 min、胃镜检查结束时的HR基本与入检查室时比较差异无统计学意义，RR和SpO2整体波动较小，用药后虽然有所下降，但没有出现低氧血症的患者，且随着瑞马唑仑剂量的增加，所有患者均无发生呼吸抑制。瑞马唑仑对呼吸系统、循环系统指标无明显影响，不良反应发生率较低，安全性高。

本研究有4例患者需要加用丙泊酚完成胃镜检查，分别在瑞马唑仑诱导剂量0.15 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg的诱导剂量时追加，此剂量远远低于ED500.207 mg/kg，镇静深度达不到做胃镜需要。有文献报道单次注射瑞马唑仑难以抑制体动反应，影响内镜医师操作[7]。本研究在瑞马唑仑的基础上复合利多卡因胶浆进行咽喉部麻醉，结果显示大部分患者能顺利进行胃镜检查，说明复合用药的方法是可行的。

在出现呛咳的3例患者中，追加药物均能抑制呛咳，说明只要镇静深度达到要求，就能顺利完成胃镜检查。进行胃镜操作的消化内科医生对利多卡因胶浆复合瑞马唑仑作为镇静的满意度普遍较高，特别是对肥胖，高龄患者的呼吸循环等方面的安全性也得到了认可。由于本研究涉及病例数较少，无法全面反映利多卡因胶浆复合瑞马唑仑的临床效果及不良反应，需要继续增加病例数做进一步研究。

综上所述，复合利多卡因胶浆时瑞马唑仑用于成人胃镜检查的ED50为0.207 mg/kg，ED95为0.330 mg/kg。