基于古方数据挖掘珍稀中药人参的用药特点与配伍规律

王超杰 刘甜甜 曹明明 吴 飘 刘 琪 陈 晨

(1 黑龙江中医药大学研究生学院，哈尔滨，150000；2 上海中医药大学附属第七人民医院，上海，200137；3 黑龙江中医药大学附属第二医院，哈尔滨，150000)

随着珍稀中药的日益减少，临床被迫采用类似药性的中药代替珍稀中药，如用党参代替古方中的人参使用[1]。研究发现，人参在保护神经、抗氧化衰老、抗癌等方面有着其他中药不可替代的作用。现代通过以人参皂苷作为人参的药理活性标志物进行深入探讨，对人参三醇、人参二醇、齐墩果烷型皂元等亚型的药理作用进一步研究，探索人参的药代动力学及药效学作用[2-5]。但人体内可利用的人参皂苷浓度是有限的，且人参是由人参皂苷、多糖、酚类、蛋白质、多肽类氨基酸以及生物碱等至少38种化学成分组成的，人参皂苷并不能充分代表人参的活性[6-7]。

在2 000多年的中药发展史上，已经形成一套将中药按照“四气五味”“升降浮沉”“归经”划分后配伍使用的用药体系，在体系中已阐明每味中药的偏性与毒性，不适合用于单独治疗使用，通过与其他中药合理地配伍达到“增效减毒”的作用，这与追求中药活性单体成分的用药思路存在差异[8-9]。珍稀中药人参有着更为独特的功效，古人对其往往采用更为精妙与独特的配伍方式，组成具有特殊功效的方剂，使其在治疗中发挥更重要的作用[1]。本文通过对古方数据中的珍稀中药——具有大补元气、补脾益肺、生津、安神等功效的“百草之王”人参，进行数据挖掘，深入探讨人参的配伍规律和使用之法，提升珍稀中药的作用效果。

1 资料与方法

1.1 资料来源 本文所用数据来源于中国中医科院中医药信息研究所建立的中医方剂数据库。该数据库收录了710种古籍的中药方剂10 990首，包含古籍方剂名称、用药组成、功效、主治等内容，数据准确充足，可信度高。

1.2 数据筛选 通过中医方剂数据库的检索功能，检索出含有人参的古籍方药共2 786首。剔除具体用量不详及未标注、方剂功效不明确等方剂，共纳入2 420首含有人参的方剂进行分析。

1.3 方剂配比统计 将古籍方剂中的中药含量，按照现代质量标准(中国医药出版社出版的“十三五”规划教材《中药学》)及古代中药计量单位进行换算，即1 kg=2斤，1斤=16两，1两=30 g,1钱=3 g,1分=0.3 g,进行单位换算，再用人参所用剂量和其余配伍使用的中药相比，得出用药比例，出现“等分”等词时，记录数据比例为1[10]。古籍方剂中使用的块、根、片等没有计量的单位，不纳入本次统计范围。

1.4 方剂功效统计 运用计算机算法归纳古籍方剂相关功效，在主治中含有虚冷、厥冷、虚寒、伤冷等词归纳为温中；含有肺虚、短期喘促、懒言声微、脉虚自汗等词归纳为益肺；含有脾虚、脾胃虚弱、脾气不足、食少便溏等词归纳为补脾；含有身热、口渴、消渴、气津两伤等词归纳为生津。本文统计方剂功效分为补气、温中、补脾、益肺、生津、安神、补血、壮阳、调经、止痛、祛风、散寒等。

1.5 数据分析 对筛选出的方剂通过Excel、R 3.6.3与SPSS Clementine 12.0软件进行数据处理及相关性挖掘。使用Excel将方剂中除人参外其他中药的出现频次、与人参的配伍比例和功效进行分析。使用R中arules包进行Apriori关联分析,逐渐调整支持度与可信度的数值，得出古方中其他中药与人参共同使用的核心高频二联、三联药对并进行分析，采用arulesViz包绘制关联规则相关网络图，实现数据可视化。使用SPSS Clementine 12.0的层次聚类分析，得出方剂中代表性方剂组成，对代表性方剂中的中药配伍及功效进行分析，并与关联规则得出的高频药进行比对。

2 结果

2.1 人参在方剂中配伍规律 通过统计发现，中医方剂数据库中包含人参的方剂有2 420首，累计共有22 333味中药，方剂组成包含的中药味数为1～53味。方剂中，药味数为3～19味的较为常见，出现次数均大于2 000次，占所有方剂的83.6%。方剂中药味数大于25味的较少，占总数的1.1%。见图1。

图1 方剂中所含中药味数

2.2 人参在方剂中用量规律 统计发现，在中医方剂数据库中2 420首使用人参的方剂中，最少用量为1分，最大用量为1斤。根据目前临床常用中药用量将人参的用量分为6级：微量(x≤1 g)273首，占11.3%；少量(1 g50 g)97首，占4.0%。见图2。

图2 2 420首方剂不同人参用量构成比

2.3 人参常用配伍中药及其功效 在全部2 420首方剂中，保留出现频次最多的前30味中药进行汇总(其中甘草不包括炙甘草，茯苓不包括白茯苓、赤茯苓)，前29味中药与人参配伍频次均大于6.2(150首)。其中甘草出现频次超过总频次40%，位列第1位。共有22味中药出现频次超过总频次10%。其中白术、当归、白芍、半夏分别位于出现频次的2～5位。方剂中其他中药与人参的配伍比例以2∶1、1∶1、1∶2为主。其与人参配伍的功效为温中、止痛、补气、补脾、生津、散寒、补脾、益肺。见表1。

表1 2 420首方剂中其他中药出现频次、与人参配伍比例和功效

2.4 人参与其他中药的关联分析 由高至低分别设置3个梯度的支持度，分别为配伍人参的核心药对、配伍人参的关联用药、常与人参配伍使用的中药药对与人参关联的支持个数大于400，支持度大于16.5，最小置信度为50的二联用药共有10种，前5位分别是：甘草、白术、当归、白芍、半夏。见表2、图3A。

表2 方剂中人参与其他中药二联用药

与人参关联的支持个数大于300，支持度大于12.4，最小置信度为50的三联用药共有8种，前5位分别是：人参-白术、甘草，人参-白芍、当归，当归-白芍、人参，白芍-当归、人参，人参-白术、当归。见表3、图3B。

表3 方剂中人参与其他中药三联用药

为进一步判定不同中药与人参用量之间的关系，将人参按照用量分级，分别设置人参0(微量)、人参1(少量)、人参2(中量)、人参3(大量)、人参4(特大量)、人参5(超量)，共6个级别。与人参关联的支持个数大于250，支持度大于10.3，最小置信度为40的二联用药共有10种，前5位分别是：白术-甘草，白芍-当归，当归-白芍，当归-甘草，当归-白术。见表4、图3C。

图3 人参关联用药网络

表4 方剂中人参按用量分类后与其他中药二联用药

2.5 含人参方剂的聚类分析 通过SPSS Clementine 12.0中的层次聚类分析模块，设定提取因子为4，将与人参有关的全部30味方药进行聚类分析，并分析其代表性方剂及功效。

提取度最高的因子C1，由人参、甘草组成，这与关联规则得出的高频药对一致。其代表性方剂有人参甘草汤、人参散、人参丸、人参饮子等。功效为补脾益肺，止呕逆，除烦渴；宁心益智，安神固精。主治咽喉肿痛，咳嗽，肺上喘，产后虚汗发热，小儿呕吐不止等疾病。因子C2，由人参、甘草、白术、白芍、当归组成，这与人参常配伍的二联药对、三联药对一致。其代表性方剂有清热补气汤、阿胶饮子、四君归芍汤等。功效为补气固营，益气健脾，止血，滋阴润燥。主治中气虚热，口舌如无皮状，或发热作渴，荣卫俱虚，久嗽不止，发热自汗，气短怔忪，倦怠食少等疾病。因子C3，由人参、甘草、肉桂、细辛组成，其代表性方剂有前胡散、补胃散、当归十味丸、三五七散等。功效为清热镇惊，凉血止血，清热祛暑，解毒止血，清火，凉血舒风，镇惊。主治胃中虚寒，腹痛肠鸣，面目浮肿，少气口苦，身无光泽，失眠，恶寒等疾病。因子C4，由人参、甘草、生姜、丁香组成，未有对应的关联药对。其代表性方剂有制术散、丁香散、丁沉四君子等。功效为温脾养胃，止呕除烦，缓急止痛。主治脾胃气虚，饮食化迟，肠鸣腹痛，脏腑不调，脾胃虚冷，呕吐不止等疾病。见表5。

表5 含有人参方剂的层次聚类分析

3 讨论

本文通过机器学习关联规则(Apriori算法)及聚类分级建立古方中人参的“单味药-药对-复方”的用药规律体系，并且通过绘制关联网络实现数据的可视化。从古方中发现人参最主要的药对与复方配伍基本一致，可以划分为4类。

其一，人参最常与甘草配伍，尤其人参用量在相对大量20～30 g(七分～1两)时更偏重与甘草配伍。甘草味苦、甘，性温，与人参性味相同，具有调和诸药的作用，古方中常采用炙甘草的甘、缓之性调和诸药，采用甘草(生甘草)与人参配伍调和人参峻补之性；甘草具有清热之性，能在人参大补元气时起到调和作用，避免补气有余而易化火，虚热内生等不良反应的出现。这与部分研究中以人参无毒，故与甘草配伍频率较低的结果有较大差异[11]。

其二，人参与补益气血的中药如白芍、当归、白术配伍，可以达到补气生血、气血同调的目的，这也体现了气血同源的理论。在结合人参用量分析后，我们发现少量人参与甘草、白术配伍，引气入脾经，治疗脾胃虚弱性疾病，其代表方归脾汤、四君子汤，也是目前临床中人参最广泛的应用之一[12-13]。现代药理研究显示，人参与白术配伍使用可以增强肠胃的吸收功能，缓解消化道溃疡，改善消化道菌群的作用[14]。

其三，人参配伍半夏是古方中人参常用药对，与生姜、丁香配伍成常用复方。半夏性辛、温，有毒，有降逆和胃、燥湿化痰之效，入肺、脾、胃经，生姜、丁香性温，味辛，治疗寒性呕吐。这说明人参在古方中常被配伍用于治疗胃寒呕吐，人参不仅治疗脾胃虚证，也善于治疗脾胃寒证。药理研究表明半夏与人参配伍治疗家兔呕吐，可有效提高胃排空率与Cajal间质细胞水平[15]。

其四，肉桂、细辛与人参配伍组成核心复方，肉桂味辛、甘，性大热，是治疗“命门火衰”第一要药。细辛味辛，温，有小毒。细辛可引肉桂入肾经，达表入里，起到散寒通窍之效。人参为君，有“百草之王”的美誉，在峻补元阳、大补元气方面有其他中药不具有的功效，三药联用既可增效又能减毒。辛温之品半夏、肉桂、细辛与人参配伍可以增强温阳益气、散寒止痛的效果。此外，人参也可能具有解性辛、温中药之毒的作用，研究发现人参与性温、味辛的附子配伍使用，可有效降低附子的毒性，这有待于进一步研究验证[16]。

通过研究古方发现，人参用量在1～30 g之间的方剂数量超过75%，由此可见人参不宜用量过大。反观当下人参以及人参提取物制品在临床、生活中应用泛滥[17]，导致“人参滥用综合征”的出现。例如，服用人参皂苷3 g/d，连续30 d，会出现类似皮质类固醇中毒的中枢神经刺激征，表现为兴奋，欣快感，烦躁焦虑甚至有人格丧失，精神错乱等[18-19]。我们的研究也给临床使用人参等补虚制品的大剂量应用敲响警钟。但在抗癌、改善肠道菌群、卵巢功能、减少疲劳状态、提高生命质量等方面，人参制品有着不可替代的作用，为使人体内人参制品保持较高的血药浓度，往往被长期超量使用[6,20-23]。通过对人参的合理配伍，降低分子之间的势能，促进分子之间的相容性，在不影响终末期的消除时间的前提下提高血药浓度，能发挥中药之间的协同作用，达到比单味中药更好的疗效，避免“人参滥用综合征”类不良反应的出现[24-27]。

随着珍稀中药不断减少甚至灭绝，在保护中药材的同时更要掌握使用中药的方法，通过对古方中药配伍规律的挖掘，设置不同置信度，多方面地深入分析，做到既保留单味中药的特征，又把握不同药物组合配伍的特点，印证临床中中药的使用方法与配伍规律，拓宽使用范围，为临床应用提供指导。但对于中药的运用，不可拘泥于古方，对古方分析要取其精华去其糟粕，汲取古方中更深层次的用药配伍内涵，掌握核心用药规律，以发挥中药的最大作用，推动中药产业的进一步发展。

4 致谢

非常感谢中国中医科学院中医药信息研究所为我们提供了《中医方剂数据库》，其数据资源来源可靠，真实可信，使得本研究得以开展，使得数据结果更具有说服力。