慢性阻塞性肺疾病患者认知功能影响因素的meta分析*

陈柏茹，陈贵华，李 琴，殷吉善

(重庆医科大学附属第二医院：1.呼吸科；2.护理部 400010)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是我国常见的呼吸系统疾病之一，患病总人数已近1亿，20岁及以上成人患病率为8.6%，40岁以上为13.7%，60岁以上已达27.4%，已成为我国严峻的疾病负担[1]。其特征是不可逆的气流受限，病情迁延，表现为运动能力减弱和活动性呼吸困难[2]。随着病情进展，COPD患者常伴有多种肺外并发症，可影响中枢神经系统功能，引起记忆、计算等认知功能障碍[3-4]。认知功能障碍指由于各种原因导致的不同程度的认知功能损害(cognitive impairments，CI)[4]，主要包括记忆障碍、定向障碍(包括时间、地点、人物的定向障碍)、语言障碍、理解能力下降、计算能力下降、判断和解决问题能力下降等。有研究证实，COPD患者CI发生率为12%～88%[5-7]，严重影响患者疾病自我管理能力，降低了治疗的依从性，恶化临床病程。因此早期预防CI的发生至关重要，本研究通过meta分析明确COPD患者发生CI的危险因素，旨在为临床医护人员早期识别危险因素从而采取相应干预措施提供循证依据。

1 资料与方法

1.1文献检索策略

计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统数据库(CBM)、 PubMed 、Cochrane Library、EMbase、Web of Science从建库至2021年7月25日公开发表的关于COPD患者合并CI影响因素的队列研究、病例对照研究、横断面研究等。检索词为主题词和自由词相结合，中文检索词为“肺疾病，慢性阻塞性/慢性阻塞性肺疾病/慢性气道阻塞/慢性气道阻塞性疾病”“认知功能障碍/认知减退/认知损害/认知障碍”“危险因素/影响因素/相关因素/预测因素/风险因素”。英文检索词为“pulmonary disease,chronic obstructive/chronic obstructive pulmonary disease*/chronic obstructive lung disease*/chronic obstructive airway disease*/COPD/COAD/AECOPD/pulmonary emphysema/acute exacerbation of chronic obstrusctive pulmonary diease*”“Cognitive Dysfunction*/Cognitive Impairment*/Mild Cognitive Impairment*/Mild Neurocognitive Disorder*/Cognitive Decline*/Mental Deterioration*”“risk factors/relevant factors/associate factors/predictors/ correlat*/relat*/influen*”。

1.2方法

1.2.1文献纳入与排除标准

纳入标准：(1)研究类型为国内外以中文或英文公开发表的关于COPD患者CI危险因素的队列研究、病例对照研究、横断面研究论文；(2)研究对象符合《慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)2020》或国际疾病分类中对COPD患者的定义；(3)采用一项及以上CI评估工具或诊断方法；(4)提供了多因素回归分析结果，包括其优势比(OR)值及95%可信区间95%CI或可计算OR值及95%CI。排除标准：(1)数据缺失或无法转换应用；(2)无法获得全文。

1.2.2文献筛选和资料提取

所有文献均导入NoteExpress软件,首先由2名研究人员各自独立按照纳入、排除标准进行文献筛选，再进行交叉核对，若意见出现分歧则向具有相关资质的第三方咨询与讨论。提取的资料内容包括发表年份、研究类型、研究对象、样本量、认知障碍诊断工具、相关危险因素等。

1.2.3文献质量评价

采用纽卡斯尔-渥太华量表(newcastle-ottawa scale，NOS)、美国卫生保健质量和研究机构(agency for healthcare research and quality scale，AHRQ)[8]推荐的偏倚风险评价标准对纳入文献进行评价，2名研究者各自独立对文献进行评分。NOS量表是用于对病例对照研究和队列研究进行评价，评价内容包括研究对象选择、组间可比性、结果3个因素，总分为0～9分，0～4分为低质量，5～6分为中等质量，7～9分为高质量。AHRQ量表用于评价横断面研究，包含11个问题，每个问题均用“是”“否”“不清楚”进行评价，“是”计1分，“否”或“不清楚”计0分。0～3分为低质量，4～7分为中等质量，8～11分为高质量。

1.3统计学处理

采用 RevMan 5.3进行meta分析，采用OR及其95%CI为效应分析统计量。若异质性检验P>0.1，I2<50%时，可认为多个研究间具有同质性，采用固定效应模型计算合并量；若P<0.1，I2≥50%时，认为多个研究间存在异质性，采用敏感性分析找到异质性来源，若无明显临床异质性则选择随机效应模型。Meta分析的水准设为α=0.05。对meta分析结果进行敏感性分析确定结果的稳定性，采用漏斗图判断是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1文献筛选流程及结果

初检获得相关文献1 246篇文献，采用“滚雪球”的方式获得文献3篇，经查重、阅读标题和摘要、全文阅读后最终纳入20篇文献[9-28]，其中英文文献5篇，中文文献15篇。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程

2.2纳入研究的基本特征与质量评价

20篇文献中病例对照研究15篇，队列研究1篇，横断面研究4篇；样本总量23 039例，纳入研究基本特征见表1，文献质量评分见表2、3。病例对照和队列研究的文献质量评分大于或等于7分12篇，5～6分4篇；横断面研究的文献质量评分大于或等于8分2篇，4～7分2篇，说明纳入的大部分文献质量较高，研究结果较为可靠。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入病例对照和队列研究的文献质量评价结果(分)

续表2 纳入病例对照和队列研究的文献质量评价结果(分)

表3 纳入横断面研究的文献质量评价结果(分)

2.3认知功能影响因素meta分析

年龄大、文化程度低、独居、社会支持水平低、吸烟、尿酸水平低、COPD严重程度分级、COPD病程长、住院时间长、PaO2降低、PaCO2异常、抑郁、未规律服药是COPD患者并发CI的危险因素，见表4。

表4 COPD患者认知功能影响因素的meta分析结果汇总表

2.4敏感性分析及发表偏倚评估

分析前后各因素OR值、加权均数差(WMD)值基本一致，meta 分析结果较为可靠，见表5。漏斗图的散点左右分布基本对称，见图2。

表5 敏感性分析结果

图2 年龄、文化程度、抑郁、PaO2因素漏斗图

3 讨 论

3.1增加COPD患者CI风险的一般因素

本研究将影响COPD患者CI的一般因素纳入分析发现，年龄大、文化程度低、独居、社会支持水平低、吸烟是患者合并CI的危险因素。

年龄已被证实与COPD患者合并CI有确切关系[29]，年龄越大，认知功能水平越低，但因各研究纳入的年龄阶段不尽相同，对于哪个年龄阶段的患者最易发生CI还无法得出综合的结论，未来可细化年龄分层进行比较。现有研究指出文化水平低的COPD患者更易发生CI[30-31],与本研究结果一致。分析其原因可能与文化水平低的患者大脑智能储备不高，增加了患者认知功能障碍的易感性。独居和社会支持水平低同样作为COPD患者患CI的危险因素，独居患者相较非独居患者的人际交往减少，语言能力下降，且大多数伴随着社会支持水平较低，二者相互影响，精神和物质的匮乏加剧了认知功能的下降[32]。国内外研究表明，吸烟与患者认知功能障碍密切相关，但具体机制目前尚未十分明确。原因可能与吸烟会产生过量的氧化剂与自由基，从而触发氧化应激反应有关[33-34]。

3.2增加COPD患者CI风险的疾病相关因素

本研究结果显示，增加COPD患者发生CI风险的疾病相关因素有COPD严重程度分级、COPD病程长、住院时间长、PaO2降低、PaCO2异常、抑郁、未规律服药、尿酸水平低等。

COPD患者的认知功能与COPD分级和病程相关，提示COPD患者疾病程度越重发生CI的风险越高。一项前瞻性研究发现COPD病程大于5年的患者发生CI是病程小于5年患者的1.83倍[35]。因此控制疾病加重，做到早预防、早诊断、早治疗尤为重要。有研究发现，急性发作入院次数和住院时长与COPD患者的认知功能有关，入院次数或住院时长与患者认知受损的风险呈正比[36]。因此临床医护人员应重视对于频繁住院、长期病情控制不佳的COPD患者的认知功能方面的评估。此外，通过本研究结果可看出，PaO2降低、PaCO2升高使COPD患者合并CI的风险分别为2.97、2.27倍。COPD患者会经历疾病相关的PaO2下降或PaCO2增加，外加年龄相关的血流量下降，使大脑处于低灌注和缺氧状态，高碳酸血症会导致自由基的产生而损伤神经元，进而影响其认知功能。

抑郁与COPD患者认知功能障碍具有明显的相关性，可能与抑郁情绪可加重患者脑白质微观结构的恶化进而影响认知功能有关[37]。COPD患者是抑郁发生的高危人群，因此临床医护人员还应额外关注COPD患者神经、精神方面疾病的预防和管理。此外，未规律服药和尿酸水平低是COPD患者并发CI的危险因素。COPD患者大多数为老年人，整体的用药依从性较差，且老年人对于某些吸入制剂药物使用方法的掌握有一定难度，增加了患者病情控制不佳的风险。而尿酸是一种存在于肺泡里的主要的抗氧化剂，具有神经保护作用，COPD患者由于长期慢性缺氧，其细胞抗氧化系统受到损害，体内的氧化物增多，从而使尿酸水平降低而发生CI[31]。

3.3局限性

本研究共纳入文献20篇，每篇文献均确定了研究对象的纳入、排除标准，认知功能的评估标准，研究方法及统计学方法均无误，纳入的大部分文献质量较高，因此研究结果的真实性与可靠性较好。但仍存在一定局限性：(1)纳入研究均为已发表研究，未对灰色文献进行检索，故本研究存在发表偏倚的可能性，且只检索了中文和英文文献，可能存在检索不全面；(2)仅对纳入文献的部分危险因素进行meta分析，其余因素由于文献数量原因未进行分析；(3)meta分析纳入的队列研究较少，研究结论的可信度尚有待于提高。因此在未来还需要开展更多的多中心、大样本前瞻性研究，为临床实践提供依据。