成人心脏瓣膜置换术后异体红细胞输注智能模型构建*

邓 波，杨 眉，谢 弢，王 敏，厉忠逵，夏 英，黄 海△

(1.贵州医科大学，贵阳 550001；2.贵州省人民医院输血科，贵阳 550002)

心脏瓣膜置换术是心脏外科最常见的手术，因手术具有特殊性和复杂性，以及低温麻醉体外循环(CPB)是手术过程中一种潜在的高风险替代治疗技术[1]，使得围术期患者对血液制品的需求量较其他手术更高[2]。据文献报道，心脏外科手术围术期用血在临床用血科室排名前3位[3]。国内外对心脏瓣膜置换围术期失血的研究非常重视，多方面进行了围术期失血和输血的研究分析[4]。本研究旨在通过Lasso法，建立数学模型，对成人术后输注异体红细胞进行量化，为临床医师提供便捷、规范的输血治疗方案。

1 资料与方法

1.1一般资料

收集2018年1月至2020年1月贵州省人民医院收治的1 104例行心脏瓣膜置换术成人患者的临床资料，按术后是否接受异体红细胞治疗分为输注组(390例)和未输注组(714例)。纳入标准：体外循环下行心脏瓣膜置换术的成年患者，数据完整，住院手术患者。排除标准：住院期间未手术患者，年龄小于18岁，主动脉导管未闭，术前播散性癌症，恶性肿瘤，严重肺、肝、肾功能障碍以及资料不全者。本研究已获得贵州医科大学医学伦理委员会批准。

1.2方法

采用统一的个案调查表，通过医院电子病例系统及输血管理系统收集资料。资料包括：(1)术前，患者性别、年龄、身高、体重指数(BMI)、既往史、术前血压、麻醉前体质状况和手术危险性分级、纽约心脏病协会分级(NYHA)、术前血常规、凝血功能等实验室检测以及影像学检查等。(2)术中，手术医师、体外循环时间、主动脉阻断时间、心脏瓣膜置换个数、术中失血量、术中最后一次激活凝血酶时间(ACT)、术中最后一次血气分析情况、是否使用血栓素、术中残余机血回输情况、术中自体血液回输等情况。(3)术后，急性生理和慢性健康估测评分Ⅱ、预后(包括感染、死亡、严重心律失常、伤口愈合欠佳、神经系统意外、心包填塞)、再次手术、术后引流液量(心包引流量和纵隔引流量)、术后血常规、凝血机制以及术后影像学等检查。(4)围术期输异体红细胞量和血浆量。

1.3统计学处理

将原始数据病例按4∶1随机分成训练集(884例)和测试集(220例)。采用Lasso法对训练集建立模型。Lasso法是目前国内外医学界比较流行的一种建模工具[5]，通过构造一个一阶惩罚函数，使变量的回归系数逐渐归零而剔除相应的变量，达到数据降维的目的，最终筛选出可用于预测模型的自变量[6]。运用十字交叉方法验证得到最优化的惩罚项系数λ，结合SPSS26.0分析结果，筛选出建模特征值，建立预测输注异体红细胞模型。最后在训练集和测试集对模型进行性能评价，具体评估指标为受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)等。

2 结 果

2.1一般资料

1 104例患者中男381例，女723例，年龄18～78岁，均为择期手术。患者术前血红蛋白(Hb)均大于90 g/L，在体外循环下完成手术，停机后均将体外循环机内残存血液(机血)和术中回收式自体血液回输给患者，术后进入重症监护室进行观察治疗。以手术结束为研究截点，将围术期分为术中和术后。

2.2单因素分析

输注组与未输注组患者年龄、BMI、NYHA分级、术中失血量、术中输注异体红细胞量、术后健康评分、术后心包引流量、术后纵隔引流量、术后第1次Hb、术后血细胞比容(Hct)、术后血小板计数(Plt)、术后输注血浆量、手术医师团队、心脏瓣膜置换数比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 单因素分析(n=1 104)

续表1 单因素分析(n=1 104)

2.3运用Lasso回归建立模型

通过十折交叉验证绘制在不同λ取值下模型的分类误差分布。两条虚线分别是分类误差最小值一个标准差范围内λ的最大值，以及模型分类误差取最小值时所对应的λ，其为模型最精简，见图1。

图1 参数寻优

λ取Lasso模型分类误差最小时对应λ=0.886 533 8，对应的特征数为8个，分别为BMI(x1)、糖尿病史(x2)、术中输注异体红细胞量(x3)、术中失血量(x4)、术中心包引流量(x5)、术中纵隔引流量(x6)、术后输注血浆量(x7)、术后第1次Hb(x8)，依次对应的系数见图2。

图2 Lasso回归系数图

运用Lasso方法初建模型：Y=0.025 1(x1)-0.219 6(x2)-0.027 4(x3)+2.333 9×10-4(x4)+8.024×10-4(x5)+4.025 3×10-4(x6)+0.001 9(x7)-0.0147(x8)+2.293 5。结合SPSS分析，选择P<0.05有显著差异的临床特征建模，其中没有一个是既往病史特征，故删除糖尿病史(x2)这个床特征后，得到校正模型：Y=0.025 1(x1)-0.027 4(x3)+2.333 9×10-4(x4)+8.024×10-4(x5)+4.025 3×10-4(x6)+0.001 9(x7)-0.014 7(x8)+2.293 5。

2.4模型验证

将模型分别对训练集和测试集进行验证，参考值和预测值大部分保持一致性，但参考值为0时预测值为1～2比较明显，同时还有一部参考值比预测值大，特别是用血量越大相差越明显，见图3。

图3 模型验证

无论是对于训练集还是测试集，模型的分类性能都很不错(AUC>0.8)，见图4。

图4 模型的ROC曲线

3 讨 论

心脏瓣膜置换围术期用血高居不下，国内外专家从CPB系统材质、止凝血药物、自体血液、机血回输以及实验室检测等多方面进行了细化研究[7-9]。但目前输注异体红细胞仍主要取决于患者术中出血量或Hb以及手术医师的经验,没有统一有效便捷的预测围术期输血的标准。有研究发现术后输血比术中输血概率更大[10]，同时术中输注异体红细胞大部分作为体外循环预充液[11]，而非因为患者出血或Hb下降，故本研究重点讨论了成人术后输注异体红细胞量。因医疗数据的特殊性质，同时心脏瓣膜置换术后用血影响因素较为复杂，各变量间可能存在共线性，传统logistic回归模型在处理此类数据方面较为局限，使得处理的结果偏倚较大，拟合效果较差[12]。与传统变量选择方法比较，Lasso算法的特点是在拟合广义线性模型的同时进行变量筛选(variale seletion)和复杂度调整，具有预测能力强、拟合能力好等优点[13]。本研究应用Lasso法建立数学模型，对术后异体红细胞治疗进行系统量化，为临床医师提供了便捷、规范的输血路径。

本研究选取的临床资料显示差异有统计学意义的影响因素高达12个，运用Lasso法降维得到8个，结合SPSS分析筛选出7个临床指标：BMI、术中输注异体红细胞量、术中失血量、心包引流量、纵隔引流量、术后血浆输注量、术后第1次Hb等，这些指标体现输血与非输血的差异，保证了模型的可靠性。从筛选出来的7个指标对模型的贡献系数可见4个指标特征(术中失血量、心包引流量、纵隔引流量和术后输注血浆量)对模型影响较大，前三者均是患者血液的流失，是导致体内红细胞丢失的直接体现，是正向作用，都将导致术后输异体红细胞概率增大，与李兰芳等[14]研究结果一致。术中失血导致患者低血容量，通过输注晶体液和胶体液可得以纠正，从而稳定血压，但输注的红细胞，可能随着术中失血再次丢失，导致机体术后体内红细胞量减少，无法满足心脏灌注。因此，术中失血量是影响术后输注异体红细胞的重要因素[15]。在手术过程中药物的刺激和手术操作的影响，都对心包产生一定的损伤，心包和纵隔引流量就是术后心脏创面后出血的直接表现[9]。二者量越大，说明创面出血越多，需要补充的异体血液制品也会增加。

CPB是一种潜在高风险替代治疗的非生理性循环技术，血液与非生物材料的接触，激活机体凝血和纤溶系统，消耗凝血因子，引起凝血、抗凝血、纤溶系统和血小板功能改变。而且回输血中残留的肝素等抗凝药物也会影响术后患者凝血状态[16]，术后输注血浆可改善患者的凝血功能[17]。原则上，输注血浆可以改善凝血，有利于止血，从而减少体内红细胞的损失，减少异体红细胞的需求量。但由于临床医师的保护性输注，术后凝血异常，输注血浆同时仍认为不能满足红细胞的耗损、机体对红细胞的需求，故在输注血浆的同时申请输注红细胞[18]，导致数学模型认为二者密切相关，这也是模型为何在实际参考值是0的情况下导致预测值偏高，而在实际参考值大于或等于4 U时预测值却又低于实际值。说明临床医师存在对风险评估的偏差，当出现某些临床症状或实验室检测结果不理想时保护性大量输注红细胞，以保证患者的安全。从本研究统计分析可见输注组患者BMI低于未输注组，随着BMI增大，机体血容量液相对较多，则血液流经体外管道被稀释的程度越低，术后接受异体红细胞输血治疗的可能性越小，这与葛立华等[19]研究结果一致。然而在模型中BMI虽然贡献指数偏小，但却是正向的，从另一个方面研究很有可能是术中输注大量液体，随着BMI增大，患者机体血容量相对较多，心脏前负荷增加明显，经过术后的心脏恢复较慢，心脏泵血功能减退，BMI和心脏血流动力学检测速度和加速度呈反比，为了满足机体的血液需求，输注异体红细胞，提高机体的利用率，这有待于进一步的研究。术中输注异体红细胞可以及时补充术中丢失的红细胞，以满足机体的需求，术中输注红细胞越多，机体存留的红细胞越多，术后对异体红细胞的需求也就越少，其是负向作用。

术后第1次Hb是模型中唯一的实验室检查结果，Hb直观表达患者体内Hb含量，而大多数医师以往主要靠这项实验室检查评估患者是否输异体红细胞。但手术是在CPB下进行的，人体红细胞在一系列特殊的人工装置中和大量外来液体中流动，红细胞膜不可避免存在机械损伤或生化性质的改变[20]，很有可能失去生理功能，同时术中大量的液体输注，减低红细胞比容，这些原因使得Hb不可作为输注异体红细胞的唯一依据[21]。通过模型评估患者输注异体红细胞将更合理化和便捷化。

本研究发现，在数学模型中出现了糖尿病史临床特征，结合统计分析结果，其是初建模型8个特征中唯一在单因素分析中无统计学意义的，可能与糖尿病史与其他混杂因素存在关联[22]，并且其贡献系数是8个特征中最小的、是负向的，对整个模型的影响不是特别明显。故本研究将数学模型进行校正，将糖尿病史从模型中删除，得到最终模型。本研究建立的智能模型分别对测试集和验证集绘制ROC曲线，所得AUC值均大于0.8，表明模型具有较好的拟合精度和预测效果。

本研究局限性：(1)存在单中心研究的局限性，只能建立目前的初步模型，以供后期研究。因此，仍需要大样本、多中心的观察研究以进一步探讨心脏瓣膜置换术后的最佳模型，以便临床医师术后精准用血。(2)没有将异体红细胞术中输注和作为预充液单独分类统计分析，存在术中输注异体红细胞对术后输注影响的部分偏差，尚有待于后续研究。提高模型精确率。(3)本研究中实验室仅用了ACT常规凝血检查，没有使用血栓弹力图以及凝血和血小板功能仪检查，对凝血方面检测存在一定的局限性和缺乏时效性。故后期研究应加入更先进的检测项目，提高模型精确率。

结合统计分析结果，运用Lasso算法建立心脏瓣膜置换手术后异体红细胞输注的数学模型，可为临床医师术后提供便捷输血路径，使输血治疗达到规范化、精准化，同时提高输注有效性。