首发精神分裂症言语性幻听与胰岛素抵抗的相关性分析

梁 瑛，郎小娥，侯钦强，柴 娜，郝 萌，栗恺雯，刘 彩，李文昕，兰 宇

1.山西医科大学第一临床医学院，山西 030001；2.山西医科大学第一医院

精神分裂症（schizophrenia，SZ）是一种高复发率、高致残率和疾病负担重的重型精神疾病，言语性幻听（auditory verbal hallucination,AVH）是精神分裂症的一个核心症状，高达60%～80%的精神分裂症病人会出现言语性幻听，给精神分裂症病人带来极大痛苦，影病人的正常社会功能，甚至会影响精神分裂症病人的行为控制能力[1-2]。研究发现，精神分裂症病人的空腹胰岛素水平（fasting serum insulin，FINS）与阳性症状评定量表（SAPS）的总阳性症状评分以及幻觉总评分呈显著正相关[3]。有言语性幻听的精神分裂症病人的额颞叶和皮层下区域存在葡萄糖代谢异常[4-5]。一项探讨精神分裂症病人胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）与精神分裂症多基因遗传风险关系的研究发现精神分裂症多基因风险与首发未用药病人的胰岛素抵抗显著相关，该研究支持了胰岛素抵抗是精神分裂症病人的特征，而不是继发出现症状的观点[6]。但是，有关首发精神分裂症（first episode schizophrenia,FES)病人的言语性幻听各维度分值与胰岛素抵抗水平关系的研究少见报道。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019 年7 月—2021 年12 月就诊于山西医科大学第一临床医学院精神科的158 例首发未治疗的精神分裂症病人作为研究对象。本研究已通过山西医科大学第一临床医学院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。纳入标准：①符合美国精神障碍诊断统计手册第5 版（DSM-5）的精神分裂症诊断标准；②首次发病；③未接受过任何治疗；④年龄13～45 岁。排除标准：①伴有糖尿病、高脂血症等代谢性疾病、脑器质性疾病及有脑外伤史；②伴有严重认知功能损害或精神发育迟滞；③有药物滥用或依赖史；④合并其他精神疾病。

1.2 资料收集 ①一般人口学资料，包括年龄、性别和受教育程度等。②实验室指标，采集研究对象空腹静脉血，测定其空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、FINS；采用稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。③所有病人入组后由两名经过一致性评估培训的主治医师以上职称的精神科医生采用中文版精神症状评定量表-幻听分量表（Psychotic Symptom Rating Scales-Auditory Hallucination Subscale，PSYRATS-AH）进行评估。根据评估结果分为有言语性幻听组和无言语性幻听组。

1.3 统计学方法 采用SPSS 24.0 进行统计学分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验。发病年龄、病程、受教育年限为非正态分布，以中位数、四分位数[M(P25,P75)]描述，采用非参数检验。此外HOMA-IR 水平、物理特征得分、认知解释得分同样不符合正态分布，进行Log 转化后符合正态分布。控制性别、体质指数（BMI）和受教育年限，言语性幻听总分、言语性幻听各维度分值与HOMA-IR 水平的相关性采用偏相关分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组病人一般人口学资料比较 158 例病人中106 例病人有言语性幻听，两组一般资料比较见表1。

表1 两组病人一般资料比较

2.2 青少年组和成年组病人HOMA-IR 水平比较 进一步将病人按年龄段分为青少年组（13～＜18 岁）和成年组（18～45 岁），青少年组病人的HOMA-IR 水平高于成年组，差异有统计学意义（P＜0.05）,两组的病人在言语性幻听总分，言语性幻听的物理特征、情绪特征、认知解释3 个维度得分比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 青少年组和成年组病人言语性幻听和HOMA-IR 水平比较（±s）

表2 青少年组和成年组病人言语性幻听和HOMA-IR 水平比较（±s）

注：物理特征和认知解释为Log 转化后得分。

组别青少年组成年组P例数41 65总分24.46±9.83 21.03±8.21＞0.05言语性幻听（分）物理特征0.91±0.17 0.86±0.14＞0.05情绪特征8.71±4.67 6.91±4.20＞0.05认知解释0.80±0.18 0.77±0.18＞0.05 HOMA-IR 0.52±0.35 0.40±0.24＜0.05

2.3 不同性别病人言语性幻听总分、言语性幻听各维度得分和HOMA-IR 水平比较 进一步根据性别分层发现，言语性幻听总分、言语性幻听的物理特征、情绪特征、认知解释3 个维度分值和HOMA-IR 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 不同性别病人幻听总分、言语性幻听各维度得分和HOMA-IR 水平比较（±s）

表3 不同性别病人幻听总分、言语性幻听各维度得分和HOMA-IR 水平比较（±s）

注：物理特征和认知解释为Log 转化后得分。

性别男女P例数45 61总分21.80±9.00 22.44±8.80＞0.05言语性幻听（分）物理特征0.88±0.16 0.88±0.15＞0.05情绪特征7.33±4.57 7.69±4.30＞0.05认知解释0.77±0.18 0.79±0.17＞0.05 HOMA-IR 0.43±0.32 0.46±0.27＞0.05

2.4 不同年龄段组同性别病人言语性幻听总分、言语性幻听各维度分值与HOMA-IR 水平比较 为了了解不同年龄同性别病人言语性幻听总分、言语性幻听各维度得分、HOMA-IR 水平差异，把言语性幻听病人分为男性青少年组、男性成年组、女性青少年组、女性成年组，结果显示，男性成年组和男性青少年组病人言语性幻听总分、言语性幻听的物理特征、情绪特征、认知解释3 个维度得分和HOMA-IR 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与女性成年组病人相比，女性青少年组病人的言语性幻听总分，言语性幻听的物理特征、情绪特征、认知解释3 个维度得分和HOMA-IR 水平 均更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 相同性别不同年龄段组病人言语性幻听总分、言语性幻听各维度分值与HOMA-IR 水平比较（±s）

表4 相同性别不同年龄段组病人言语性幻听总分、言语性幻听各维度分值与HOMA-IR 水平比较（±s）

性别男例数20 25女组别青少年组成年组P青少年组成年组P 21 40总分21.25±9.90 22.24±8.38＞0.05 26.57±8.62 20.28±8.12＜0.01言语性幻听（分）物理特征0.87±0.19 0.88±0.13＞0.05 0.95±0.14 0.88±0.16＜0.05情绪特征7.40±4.98 7.28±4.31＞0.05 9.63±3.94 6.68±4.16＜0.05认知解释0.73±0.18 0.79±0.18＞0.05 0.88±0.16 0.76±0.17＜0.05 HOMA-IR 0.42±0.37 0.44±0.27＞0.05 0.60±0.30 0.38±0.22＜0.05

2.5 有言语性幻听组言语性幻听总分、言语性幻听各维度分值与HOMA-IR 水平的相关性分析 对有言语性幻听组病人控制性别、受教育年限、BMI 后采用偏相关分析，分析言语性幻听总分、言语性幻听物理特征、情绪特征、认知解释3 个维度分值与HOMA-IR 水平的相关性，结果显示，有言语性幻听组病人的言语性幻听总分，言语性幻听各维度分值均与HOMA-IR 水平呈正相关（P＜0.01）。见表5。

表5 有言语性幻听组言语性幻听总分、言语性幻听各维度分值与HOMA-IR 水平的相关性

2.6 不同年龄组言语性幻听总分、言语性幻听各维度与HOMA-IR 水平的相关性 青少年组与成年组病人言语性幻听总分、言语性幻听各维度得分均与HOMA-IR呈正相关（P＜0.01）。与成年组病人相比，青少年组病人言语性幻听的物理特征维度分值与HOMA-IR 水平的相关程度更高。见表6。

表6 不同年龄组言语性幻听总分、言语性幻听的各维度与HOMA-IR 水平的相关性分析

3 讨论

胰岛素受体广泛分布于大脑，由神经细胞和胶质细胞共同表达。此外，外周胰岛素也可通过血脑屏障进入大脑。胰岛素作用于多巴胺能系统，调节奖励激励行为，在严重精神疾病中起着至关重要的作用。因此，有研究认为高胰岛素水平可能是导致精神分裂症的潜在因素[7]。大量研究发现，首次发作的精神分裂症病人的葡萄糖-胰岛素稳态发生改变，在成人第1 次发作的精神分裂症中可检测到的葡萄糖-胰岛素稳态紊乱可能始于儿童青少年时期[8-9]。发表在JAMA Psychiatry的一项对731 例精神分裂症病人与614 名健康对照者的荟萃分析发现，精神分裂症病人在发病时既已存在FBG 的升高、糖耐量受损、FINS 及胰岛素抵抗水平的升高[10]。近期研究也发现，精神分裂症的遗传易感性与精神分裂症病人的胰岛素抵抗有关[11]。本研究发现，有言语性幻听的青少年组病人HOMA-IR水平更高，不同的是，以往研究认为的女性精神分裂症病人的阳性症状更突出[12]，而本研究中，言语性幻听各维度分值性别之间差异无统计学意义。既往研究认为起病较早的女性精神分裂症病人的阳性症状更严重[13]，更进一步发现，相比女性成年组病人，女性青少年组病人言语性幻听各维度分值均更高。

本研究发现，有言语性幻听的病人HOMA-IR 水平显著升高，已有研究证明胰岛素抵抗对大脑多个结构和功能产生潜在影响。血液中胰岛素水平升高，负责护送胰岛素穿过血脑屏障的载体变得对胰岛素具有抵抗性，而限制了可以进入大脑的胰岛素含量。海马体对胰岛素的缺乏特别敏感。如果没有足够的胰岛素，脆弱的海马体就会难以记录新的记忆，甚至随着时间的推移开始萎缩并死亡[14]。对于言语性幻听的出现一种假设认为，言语性幻听可能是一种“寄生”（parasitic）记忆，因为它破坏了语言的产生过程，从而自发地、错误地激活了基于语言的记忆。言语性幻听可能是由于记忆和其他心理表征(如内心语言、听觉图像)的侵入和被无意识激活造成的。存在幻听病人出现幻听时会因这些声音感到烦躁、痛苦，这可能是由他们的记忆系统不能抑制目前不相关的心理联系所导致的。由于大脑记忆编码的不完全，增加了记忆被错误启动的可能性，或者因记忆存储的不正常，从而导致言语性幻听病人在出现幻听时心理状态的失控。参与记忆形成的区域主要是海马复合体，研究发现伴有言语性幻听的精神分裂症病人其海马区域出现功能受损[15]。

语言、听觉和记忆/边缘网络也被认为可能在幻听的起源上具有重要相关性[16]。研究发现，伴有言语性幻听的精神分裂症病人作为记忆边缘网络最大的白质纤维通路勾束和扣带束的出现完整性受损[17]、脑区连接初级听觉皮层与次级听觉皮层的胼胝体压部的白质出现异常[18]。伴有言语性幻听的首发与慢性精神分裂症病人的语言、听觉和记忆/边缘网络中均出现不同程度白质连接减少[19]。而胰岛素抵抗下胰岛素介导的一氧化氮减少，脑内小动脉血管平滑肌增生、血管收缩、血压升高，导致脑白质血液循环障碍，继发导致脑白质缺血损伤；另一方面，血压升高也能导血脑屏障受损而引起脑水肿，最终导致白质纤维因脱髓鞘样改变而完整性受损。

Lu[20]通过应用顶点式全脑分析发现，胰岛素抵抗与中央前皮质、颞叶横叶和颞叶上叶，以及楔叶及其邻近区域皮质灰质体积和厚度的减少有关，特别是在涉及运动调节、听觉和视觉信号处理的区域，这意味着胰岛素抵抗可能是皮质脑萎缩的基础。过去的神经影像学研究已经证明了精神分裂症的幻听与听觉皮层容积减小有关，特别是精神分裂症病人的幻听与左侧颞横回皮质中存在初级听觉皮质变薄有关，并且这种厚薄差异不受病程或抗精神病药物的使用所影响[21]。

对于精神分裂症病人的言语性幻听各维度分值与其HOMA-IR 水平的关系少见报道，本研究发现，病人的言语性幻听总分和言语性幻听各维度的分值与HOMA-IR 水平均呈正相关。相较于有言语性幻听的成年病人，青少年病人言语性幻听总分、言语性幻听的各维度得分与HOMA-IR 水平的相关性更强。

4 小结

本研究发现，精神分裂症病人言语性幻听各维度均与HOMA-IR 水平存在正相关，青少年精神分裂症病人言语性幻听的总分及各维度得分与HOMA-IR 水平的相关性更强。但是本研究只进行了横断面研究，还需要更大的样本量验证，且需要进一步进行纵向研究。