腹腔热灌注质量控制规范

王存良，李利铭，黄 凯，杨道科，郑颖娟，中国抗癌协会热疗专业委员会热疗专家组 (郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052)

腹腔热灌注是指把化疗药物注射入腹腔后进行加热并达到一定治疗温度的治疗方法，属于常用局部化疗治疗手段之一[1-2]。对于腹腔内肿瘤及肿瘤转移至腹腔、腹膜或转移至腹腔内淋巴结的患者，进行腹腔热灌注化疗，使腹腔内化疗药物细胞毒性增强，从而达到更好抑制肿瘤的作用，并且该方案全身毒性较低，患者更容易接受，是一种高效低毒的临床治疗方法[3-4]。但目前针对腹腔热灌注实施过程中的温度把控、时间节点等尚无统一标准，操作流程有待规范。为了使腹腔热灌注更加标准化，本研究进一步明确了腹腔热灌注质量控制规范，以加强腹腔热灌注质量管理。

1 医疗机构基本要求

1)医疗机构开展肿瘤热疗技术须与其功能任务和技术能力相适应；2)医疗机构具备卫生管理行政部门登记批准的与肿瘤治疗相关的二级诊疗项目；3)医疗机构配置有多功能监护设备，灌注过程中能进行心电监护、呼吸监护、血压监测、脉搏监测、血氧饱和度的监测；4)医疗机构开展部门应当具备相应的超声、计算机断层扫描仪或磁共振成像等影像引导设备；医疗机构配备有食品药品监督管理部门批准使用的临床治疗设备；5)医疗机构开展部门应当设立观察及抢救室，拥有紧急抢救条件，有负压吸引装置、除颤仪、吸氧装置等必要的抢救物品和药物。

2 人员基本要求

1)开展本项技术至少有2名取得医师执业证书且有腹腔热灌注技术临床应用能力的医师，及具有丰富临床理论知识、并经过培训考核合格的医务人员；2)该项目主管人员应当具备副主任医师及以上专业技术职务任职资格。

3 技术管理基本要求

1)严格遵守无菌操作规范和诊疗原则，熟练掌握腹腔热灌注技术相关适应证和禁忌证，依据患者个体情况和家庭承受能力等制定个性化腹腔热灌注方案；2)本医疗机构具备肿瘤热疗技术临床应用能力的医师负责拟定适合的治疗与管理方案，并主导具体组织实施；3)方案实施前，实际操作者应亲自告知患者及家属该治疗方案术中存在风险、患者配合须知及预防措施，并要求患者或家属签署知情同意书；4)操作必须在全程监护下实施，以便及时处理可能发生的并发症；5)完善腹腔热灌注技术的操作规范和随访制度；6)建立病例信息数据库，每完成1例患者，操作人员须按照要求保留相关病例数据信息；7)腹腔热灌注医师须接受该项治疗临床应用能力审核，其中包括对患者的选择、治疗有效率、患者生活质量、严重并发症、死亡病例、医疗事故发生情况、术后管理、病例质量和随访情况等的具体实施方法；8)其他管理要求：①使用的腹腔热灌注器材均需经过国家食品药品监督管理总局相关批准，遵循一次性物品使用原则；②定期进行仪器设备检测、登记制度的完善修订，确保一次性器材来源可追溯。

4 腹腔热灌注相关标准

4.1 适应证[5]1)晚期腹盆腔恶性肿瘤术前或姑息治疗；2)腹腔盆腔恶性肿瘤术中冲洗液可见肿瘤细胞；3)腹腔盆腔恶性肿瘤术中可见癌肿侵犯全层细胞组织，淋巴结转移，或器官、肠系膜及大网膜广泛转移，手术切除未达R0；4)合并癌性腹膜炎、腹腔积液。

4.2 禁忌证1)恶病质伴发热或出现明显感染；2)伴有严重凝血功能障碍；3)合并严重心、肺功能不全；4)各类原因引发的严重腹腔粘连致穿刺肠管危险性增加；5)合并吻合口水肿、缺血和张力等不良愈合因素；6)生命体征不稳定。

4.3 治疗模式包括设备灌注法(循环模式灌注容量)和人工腹水法(闭合式外加热灌注容量)2种。设备灌注法：目的是通过灌注容量尽可能使整个腹腔脏器表面达到一定浓度药液完全覆盖，操作人员帮助患者缓慢晃动腹部，使药液分散在腹腔内各个角落。在实际灌注过程中，患者的个体差异造成实际腹腔灌注量会有所不同，外科模式3 000～5 000 mL，内科模式1 500～2 500 mL[6]。该法可以在超声引导下观察腹腔内药液覆盖情况。人工腹水法：目的是通过灌注容量使整个腹腔充满一定浓度的药液包裹脏器表面，操作人员可轻揉患者腹部，协助其转动身体，变换体位，使患者腹腔内药液更好的均匀分布。因患者个体差异的不同，在实际操作过程当中，患者腹腔积液量不同，灌注的液体量范围应控制在1 000～2 500 mL。

4.4 灌注溶剂及药物灌注所用溶剂一般为生理盐水、林格氏液，慎用葡萄糖液、蒸馏水。灌注药物选择遵循以下规则：1)药物必须能通过自身或其代谢产物杀灭肿瘤组织；药物必须有穿透肿瘤细胞较强的穿透能力；药物具有能快速从血浆中清除的能力；药物的敏感性、渗透性在一定温度范围内，随着温度的升高而增强；2)药物分类：西药类，包括化疗药物(顺铂、培美曲塞、吉西他滨、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤)、小分子药物(抗血管生成药物)、集落细胞刺激因子、对症药物(利多卡因、地塞米松、庆大霉素、速尿针)；中成药，包括消癌平针、艾迪针；其他类，包括低分子右旋糖酐；3)药物选择与癌肿：胃恶性肿瘤选择紫杉醇、奥沙利铂、顺铂和表柔比星等；结直肠癌选择顺铂、丝裂霉素和奥沙利铂[7]；妇科肿瘤选择紫杉醇、多西紫杉醇、卡铂、顺铂、奥沙利铂和表柔比星[8]；腹膜假性黏液瘤选择奥沙利铂、卡铂、顺铂、丝裂霉素和表柔比星；肝胆胰腺恶性肿瘤可用紫杉醇、奥沙利铂、多西紫杉醇、卡铂、顺铂、丝裂霉素、表柔比星和吉西他滨；腹腔腺癌者可选择培美曲塞、雷替曲塞；4)用药注意事项：既可选择单一用药，也可联合序贯给药；药物的剂量、浓度暂未有统一的标准，原则上可根据年龄、体质量、诊断等参考静脉用药剂量标准。若联合应用化疗药物静脉滴注，则应根据实际情况酌情减少剂量。应用铂类药物进行化疗时，需严格遵循药物说明书进行水化。应用紫杉醇类药物时，则需按照说明书要求给予抗过敏药物预防过敏发生。对腹膜通透性低的药物，临床上可适当提高药物使用剂量，增加局部药物浓度，从而达到减灭肿瘤细胞的效果。

4.5 灌注流程

4.5.1 设备灌注法 对于无腹腔积液患者，可通过超声定位来避开粘连的肠管肿瘤，选择中下腹确定穿刺点，置管后冲管，检查管道是否通顺，并且治疗前先行腹腔冲洗液标本检查；连接入体通道，由输液管道灌注500 mL温热生理盐水，使穿刺针在腔内流速无阻力，连接循环机管道，设定仪器工作温度42～45 ℃，单向灌注热盐水，腹腔一般2 500～3 000 mL，以患者感觉轻微腹胀为宜，再穿刺置输出端针，连接循环机管道，开始加热循环治疗。调节入体温度42.0～45.0 ℃，出体温度一般39.0～41.5 ℃，流速150～200 mL/min，持续恒温循环50～60 min。根据出体温度调整流速，最后排出部分液体，腹腔留液≥1 500 mL。循环中或循环后分次注入化疗药物前，常规注入20 mg呋塞米、10 mg地塞米松。为避免温度过高(>39 ℃)造成大脑损伤，头部常规敷冷/凉毛巾或戴冰帽。对于有腹腔积液患者，可依据积液的量和性质，进行个性化处理，治疗前行腹腔积液检验。若腹腔积液性质为流动性，建议先排出积液；若积液流动性差，先单向同步热灌洗，边灌边放，用热盐水置换大部分积液，保证顺畅循环治疗和良好疗效；若积液呈胶冻样，自穿刺针排出困难，可置较粗带侧孔导管先单向灌洗后再循环化疗，有外科循环灌注设备者行外科术中或术后管路模式。若患者一般状况较差，可直接利用腹腔积液循环治疗；若腹腔有较大包裹性积液，只要包裹腔有200～500 mL液体仍可进行腔内循环治疗。结合患者情况，术后可适当给予体外加热以巩固疗效，时间控制在40 min左右，温度控制在41.5～43 ℃。期间严密观察患者反应，并与其保持通话，随时获取患者感受信息，并及时根据患者反应进行对症处理。

4.5.2 人工腹水法 在超声引导下严格无菌操作，避开黏连的肠管肿瘤，选择中下腹确定穿刺点，置管后冲管，检查管道是否通顺；常规穿刺建立入体通道，将需要注入腹腔内的液体在体外先期进行加热，液体温度加热到41～42 ℃。置管成功后若患者无出血等，注入500～1 000 mL生理盐水加10 mg地塞米松、100 mg利多卡因，以防止腹腔粘连。次日将药物分别溶入加热液体后，采用加压模式快速将热液注入腹腔内。注入液体的原则：先快速注入未加化疗药物液体500 mL+100 mg利多卡因+5 mg地塞米松，在确保液体无外渗和管道通畅后[9]，再快速注入化疗药物，每2种抗肿瘤药物间要有300～500 mL生理盐水冲管，最后灌注500 mL生理盐水+100 mg利多卡因+5 mg地塞米松。灌注结束后15 min静脉推注呋塞米20 mg。术后处理：术后30 min内经观察患者无特殊不适，转入深部热疗室评估后行体外热疗[10]，时间控制在40 min左右，温度控制在41.5～43 ℃。期间严密观察患者反应，并与其保持通话，随时获取患者感受信息。治疗时间及治疗频次：有效治疗温度时间为30 min/次。治疗频次根取决于疾病种类和治疗目的。根治术后预防性治疗给予1～3次；姑息性术后、减瘤术后、恶性腹腔积液给予3～5次。根据化疗方案、热耐受及住院时间限制，热循环治疗2次间隔以1～3 d为宜，2～3次为1个周期。化疗药物剂量应足够，必要时可以多周期治疗。血清肿瘤标志物转阴常比积液中肿瘤标志物转阴早，建议在积液很快消失、血清肿瘤标志物刚转阴时，继续巩固治疗1～2个周期，以保证治疗效果。常见药物不良反应及并发症：灌注治疗过程中或治疗后，患者可能会出现低热、恶心呕吐或腹胀、腹痛等不适，予以退热、止吐、解痉和止痛等对症处理后较易缓解；温热与化疗药物联合可能产生相互叠加的不良反应，如骨髓抑制、胃肠道反应、急性肾衰、化学性腹膜炎等，应注意密切观察或监测，以免影响治疗的顺利进行；少数患者会出现胃排空障碍和肠麻痹等并发症，但多与患者本身的疾病或手术有关，经对症处理后多可恢复正常[11]。腹腔热灌注过程中的注意事项：向患者讲解热疗的目的、方法、注意事项及可能出现的并发症，治疗前患者或家属须签署知情同意书；给予患者常规护理和必要的心理护理；操作过程中注意观察热疗机运作是否正常；及时准确采集患者各类标本；术前建立静脉通道；术中观察患者各种症状和体征，如有异常及时处理，必要时给予心电监护和吸氧；记录腹腔引流液的性状、颜色和量等；术后密切观察穿刺部位有无红肿、渗液和堵塞等；定期进行管道护理，及时封闭腹腔留置引流管，并妥善固定。

5 肿瘤患者生活质量评价标准

疼痛和KPS评分评价结果均为有效，记为临床有效，生活质量改善；疼痛和KPS评分中任何1项有效，且另1项稳定，记为临床有效，生活质量改善；疼痛和KPS评分均为稳定，而体质量增长≥7%，记为临床有效，生活质量改善；疼痛和KPS评分均无效，或任何1项无效，记为临床无效，生活质量未改善；疼痛和KPS评分均稳定，而体质量稳定或减轻，记为临床无效，生活质量未改善[1,12-13]。

6 腹腔热灌注技术疗效评价指标

6.1 实体肿瘤热疗有效率与控制率热疗有效是指热疗后实体肿瘤完全缓解或部分缓解，热疗控制是指热疗治疗后实体肿瘤完全缓解、部分缓解或稳定。实体肿瘤热疗有效率是指热疗有效的患者数占同期实体肿瘤热疗治疗患者总数的比例。实体肿瘤热疗控制率是指实体肿瘤热疗控制的患者数占同期实体肿瘤热疗治疗患者总数的比例。有效率和控制率均能反映实体肿瘤患者肿瘤热疗的疗效。

6.2 实体肿瘤坏死率实体肿瘤热疗治疗后，计算机断层扫描肿瘤最大直径层面肿瘤坏死面积与治疗前计算机断层扫描肿瘤最大直径层面肿瘤面积的比值。同样反映实体肿瘤患者肿瘤热疗的疗效。

6.3 胸(腹、盆)腔积液消退率肿瘤热疗治疗前、后胸(腹、盆)腔积液体积差值的绝对值与治疗前胸(腹、盆)腔积液体积的比值。同样反映肿瘤患者肿瘤热疗的疗效。

7 腹腔热灌注机系统使用过程中突发事件应急预案

腹腔热灌注机系统使用过程中可能会出现突发事件，对患者的生命健康安全造成不良影响，为了避免患者在获得良好治疗效果的同时发生机体不必要的损伤，本规范制定了腹腔热灌注机系统使用过程中突发事件应急预案。具体应急预案见表1。

表1 腹腔热灌注机系统使用过程中突发事件应急预案

中国抗癌协会热疗专业委员会热疗专家组成员名单：温州医科大学附属第一医院(陈锦飞)；浙江医院(吴稚冰)；福建省肿瘤医院(陈传本)；武汉大学人民医院(戈伟)；中国医学科学院肿瘤医院(罗京伟)；上海交通大学医学院附属第九人民医院(郭伟)；郑州大学第一附属医院(吕秀芳、李利铭、黄凯、梁天嵩、苑中甫、纪妹、李向楠、李进东、常蕾、程艳、杨洋、高华、符洋、高明、王琳)。