高危前列腺癌新辅助治疗术后切缘阳性的影响因素

曾瑞琪，袁开盛，彭 娇，兰瑾涛，何卫阳

(重庆医科大学附属第一医院泌尿外科，重庆 400016)

前列腺癌(prostatic cancer, PCa)发病率已跃居男性新发癌症的首位，严重威胁着中老年患者的生命健康[1]。欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology, EAU)制定了针对不同阶段PCa患者的诊疗指南。对于高危PCa患者，推荐以根治性前列腺切除术(radicalprostatectomy，RP)为基础的综合治疗模式，但由于传统的新辅助内分泌治疗(androgen-deprivationtherapy，ADT)不能改善患者的生存优势而不被指南推荐[2]。随着阿比特龙、恩杂鲁胺等新型内分泌药物在新辅助治疗方面表现出的良好研究成果[3-4]，PCa的新辅助治疗越来越多地受到人们的关注。此外，RP术后切缘阳性(positivesurgicalmargins, PSMs)是PCa患者生化复发(biochemicalrecurrence, BCR)及临床进展的危险因素[5]。新辅助治疗能够降低患者PSMs率已写进指南[6]，但术后仍会出现一定比例的PSMs患者，若我们能提前预测出这部分患者，则可为他们制定更具针对性的治疗方案，以降低PSMs率，改善预后。本研究主要探讨局限性高危PCa患者RP术后切缘情况的影响因素，预测新辅助治疗患者术后切缘情况，旨在为高危PCa患者选择更加合适的治疗方案提供一些依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集重庆医科大学附属第一医院2015年3月-2022年3月收治的109例接受新辅助治疗后行RP的局限性高危前列腺癌患者的病例资料，年龄中位数(median，M)[四分位间距(quartile range，Q1～Q3)]为 68(63～74)岁。均由经验丰富(手术例数>100例)的医师进行手术。将出现术后切缘阳性的病例纳入阳性组，术后切缘阴性的病例纳入阴性组。两组一般临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 切缘阴性组与阳性组患者一般资料的比较 [例(%)]

1.2 观察指标分析两组患者的穿刺Gleason评分、新辅助治疗周期、新辅助治疗前后总前列腺特异性抗原(totalprostatespecificantigen, tPSA)、前列腺特异性抗原密度(prostatespecificantigendensity, PSAD)、前列腺体积(prostatevolume, PV)与术后切缘情况的相关性。

1.3 治疗方法纳入病例新辅助治疗方案包括①新辅助内分泌治疗：戈舍瑞林或曲谱瑞林联合比卡鲁胺；②新辅助内分泌治疗联合化疗：内分泌治疗基础上联合多西他赛化疗。具体剂量：戈舍瑞林3.6 mg/4周，曲谱瑞林3.75 mg/4周，比卡鲁胺50 mg/d，多西他赛3周75 mg/m2。

1.4 统计学方法使用SPSS 26.0统计学软件进行分析。计量资料使用M(Q1～Q3)表示，组间差异用Mann-WhitneyU检验。计数和等级资料使用频数和百分比表示，组间差异用χ2检验。采用二元logistic回归模型进行单因素与多因素分析评估术后切缘阳性的影响因素。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 新辅助治疗前后的观察指标数据比较本研究纳入109例患者，切缘阳性20例(18.3%)，切缘阴性89例(81.7%)。新辅助治疗前两组的PV大小、tPSA及PSAD的不同水平的例数分布，差异均无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 切缘阴性组与阳性组新辅助治疗前数据资料比较 [例(%)]

新辅助治疗后，切缘阳性组的tPSA>0.2 ng/mL、PSAD>0.19 ng/mL2的占比显著高于阴性组，差异均有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 切缘阴性组与阳性组新辅助治疗后数据资料比较 [例(%)]

2.2 患者术后切缘阳性的logistic回归分析新辅助治疗后tPSA、PSAD、淋巴结情况与患者术后切缘情况密切相关(P<0.05)；多因素分析结果显示新辅助治疗后tPSA>0.2 ng/mL、淋巴结阳性是出现PSMs的独立危险因素(P<0.05，表4)。

表4 患者术后切缘阳性的logistic回归单因素与多因素分析

3 讨 论

PSMs不仅与BCR密切相关，而且决定着RP后患者的后续治疗策略选择[2,6-7]。对于直接行RP患者，已有诸多研究探讨过PCa患者出现PSMs的危险因素，如PSA、TNM分期、PV、穿刺阳性针数百分比、Gleason评分等均与患者PSMs有关[8-10]。然而，在新辅助治疗患者中，由于术前接受过新辅助治疗，患者的PSMs率降低[6]，此外，在手术前该部分患者的PSA、TNM分期、肿瘤体积等肿瘤学特征也已经发生变化[11]，直接行RP患者的文献资料则不能作为参考，并且目前还没有探讨新辅助治疗患者PSMs相关危险因素的研究，PCa诊疗指南也少有提及；再加上目前PCa新辅助治疗还处于探索阶段，对于新辅助治疗周期、治疗方案以及适用人群都还没有明确的标准。所以，我们亟需探究关于PCa新辅助治疗对术后切缘影响的临床资料，为临床医生进行PCa新辅助诊疗提供科学依据。本研究主要探讨接受新辅助治疗患者术后切缘情况的影响因素，我们发现，新辅助治疗后tPSA>0.2 ng/mL、新辅助治疗后PSAD>0.19 ng/mL2、淋巴结阳性与患者切缘阳性密切相关；多因素分析结果显示新辅助治疗后tPSA>0.2 ng/mL、淋巴结阳性是影响切缘阳性的独立危险因素。

2019版中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南把局限性PCa患者经RP后tPSA>0.2 ng/mL作为定义BCR的阈值；同时研究表明，PSMs与BCR密切相关，是其独立危险因素[6]，而BCR则是远处转移、PCa特异性死亡率以及总体死亡率的独立危险因素[12]。BCR可能预示着经治疗后的PCa患者再次出现肿瘤病灶活动，所以本研究将tPSA>0.2 ng/mL作为评估患者术后切缘情况的影响因子。本研究发现新辅助治疗后tPSA>0.2 ng/mL与切缘阴性密切相关，是患者出现术后PSMs的独立危险因素，这与文献报道相符。PSA的半衰期为2～3 d，进行局部治疗后，患者PSA水平会逐渐衰减，若出现PSA升高，通常提示有残存的肿瘤病灶活动。我们认为，这可能是在新辅助治疗期间，该部分患者的肿瘤病灶没有得到有效控制，从而还存在病灶活动。虽然本研究未给出PSA作为预测PSMs的最佳截断值，但明确了PSA与接受新辅助治疗PCa患者PSMs的显著相关性，其最佳截断值还需要更多中心、更大样本的研究进一步明确。

PSAD被认为是侵袭性PCa的预测指标，有研究表明，随着PSAD的升高，临床病理预后特征有明显的恶化趋势，他们将PSAD>0.19 ng/mL2作为预测PCa不良病理结局的最佳截断值，PSAD>0.19 ng/mL2的PCa患者更可能出现肿瘤体积大于0.5 cm3、PSMs、术后病理Gleason评分≥8分等不良病理结局的情况[13-14]。本研究发现，PSAD>0.19 ng/mL2与患者的病理结局有密切相关性，与上述研究相符。我们认为，对于某些病理特征不良的PCa患者，新辅助治疗效果可能不佳，无法更加迅速彻底地使肿瘤得到控制，从而导致PSAD较高。

此外，对于PCa患者，新辅助治疗还可以降低淋巴结阳性率。本研究纳入的患者中淋巴结阳性者22例，而术后病理结果提示仅有9例患者出现淋巴结转移，这与新辅助治疗对转移病灶的治疗有关[6,15]，与文献资料相符。本研究还发现，淋巴结阳性是PCa新辅助治疗患者PSMs的独立危险因素，这一结果与目前已报道的文献资料相符[16]。至于淋巴结与切缘之间相关联的内在机制，还需更多的临床及基础研究来证实。

需要强调的是，虽然有文献资料表明，PV、tPSA基线、cT分期、Gleason评分等指标与术后切缘状态关系密切，但是在本研究中，上述指标与切缘情况却无显著相关性。这可能是因为本研究是基于接受新辅助治疗的PCa患者，新辅助治疗降低了患者PSMs率，目前已有的文献资料所报道与PSMs相关的危险因素均是基于未进行新辅助治疗而直接行RP的患者，所以这些研究结果不适用于本研究。

通过本研究，我们认为，如果在新辅助治疗期间达到更彻底有效的肿瘤控制，理论上可以改善患者的术后切缘情况。近年有一项随机对照研究比较了65例局部高危 PCa 患者单独使用新辅助ADT治疗与ADT联合阿比特龙加泼尼松治疗的疗效，在超过4年的随访中，发现联合治疗组的患者肿瘤体积、BCR显著降低[3]。还有随机对照研究比较了新辅助ADT加恩杂鲁胺，联合或不联合阿比特龙治疗，发现联合阿比特龙组患者的病理完全缓解或微小病灶残留率为30%，而不联合阿比特龙组则为16%，这表明恩杂鲁胺与阿比特龙可以改善患者病理结局[17]。虽然需要长期的随访才能更好地阐明对患者远期预后的影响，但这些研究的结果已经证实，对于新辅助治疗患者，新辅助治疗中联合新型内分泌药物可以改善患者的预后。

综上所述，新辅助治疗后PSA、PSAD、淋巴结阳性与患者术后切缘情况密切相关；其中，新辅助治疗后PSA>0.2 ng/mL、淋巴结阳性是影响切缘阳性的独立危险因素。本研究可为行新辅助治疗的PCa患者的治疗策略提供参考依据。但本研究属于回顾性研究，样本量相对较少，还需进一步扩大样本量，对研究结果进行进一步验证。