伊布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病合并自身免疫性溶血及多重感染1例报道及文献复习

闫迪妹， 朱晶晶， 骆 休， 曾 郁， 梁爱斌， 修 冰

(1. 同济大学附属同济医院血液科，上海 200065； 2. 同济大学附属同济医院病理科，上海 200065)

慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia， CLL)是一种以慢性克隆性B淋巴细胞增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，少数患者可合并自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia， AIHA)，目前推荐采用激素为主的治疗方案控制溶血，但长疗程应用激素容易继发感染，使患者的治疗难度大大增加。伊布替尼作为一种选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(bruton tyrosine kinase inhibitors， BTK)，目前已被多个指南推荐用于CLL的治疗。但有关伊布替尼治疗CLL合并AIHA的疗效研究，尤其是患者同时合并多种感染的诊治经验报道较为缺乏。同济大学附属同济医院血液科收治了1例该类患者，在应用长疗程糖皮质激素、丙种球蛋白、血浆置换及利妥昔单抗控制溶血无效，且相继并发肺炎克雷伯败血症、肺炎克雷伯脑膜炎、单纯疱疹等多种感染，在感染控制后改用伊布替尼3 d，患者溶血即得到有效控制，病情迅速好转，1.5个月后血红蛋白恢复至正常，目前随访2年，患者回归正常生活。通过总结该患者的诊治经过及复习相关文献，希望对类似患者的诊疗提供借鉴，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 基本情况

女性患者，63岁，主诉反复头晕乏力3月余，发热伴腹痛5 d。患者自诉求3个月前(2018年7月)出现头晕乏力，伴盗汗，无发热，外院考虑“CLL，AIHA”，予瘤可燃(苯丁酸氮芥片)4 mg(3次/d)及泼尼松40 mg(1次/d)治疗，出院后长期口服。1个月前患者反复出现心悸乏力，伴有发热、右下腹痛，于2018年10月23日就诊我院。入院查体： 体温39.4 ℃，心率110次/min，呼吸22次/min，血压86/52 mmHg，重度贫血貌，皮肤巩膜未见明显黄染，浅表淋巴结未及肿大。双下肺呼吸音低，两肺可闻及散在湿啰音。心律齐，未及杂音。腹软，右下腹可及压痛，无反跳痛，肝脾肋下2 cm。双下肢无水肿。患者既往史、个人史无特殊。

1.2 一般实验室检查

白细胞计数168.75×109/L，血红蛋白43 g/L，血小板计数84×109/L，中性粒细胞计数2.2×109/L。网织红比例0.3%，C反应蛋白241.59 mg/L，降钙素原4.030 ng/mL。血沉>120 mm/h，总胆红素26.1 mmol/L，间接胆红素21.1 mmol/L，乳酸脱氢酶618 U/L，血β2微球蛋白2.5 mg/L，尿β2微球蛋白12.6 mg/L，铁蛋白>2 000 ng/mL，叶酸>20 ng/mL，维生素B12 1 258 pmol/L，CD19 95% CD3 1.1%, CD3+CD4+0.8%, CD3+CD8+0.1%, NK 0.2%。

B超示全身浅表淋巴结无肿大，胆囊内胆汁郁积，脾肿大(55 mm×155 mm)。胸部CT示两肺上、下叶炎症，两侧胸腔积液伴两肺下叶部分肺不张。上腹部CT示腹膜后淋巴结稍肿大，脾脏增大。

1.3 专科检查

骨髓涂片显示： 增生Ⅰ级，以成熟淋巴细胞占98%，粒系、红系增生严重受抑。

骨髓流式细胞学显示： CD45+CD19+的细胞占有核细胞的96.2%，表达HLA-DR、CD5、CD19、CD20(dim)、CD22(dim)、CD23、CD200、λ(dim),部分细胞表达CD11c,不表达FMC-7、CD10、CD25、CD103、Bc1-2、CD38,符合B-CLL/SLL的免疫表型(dim表示低表达)。

直接抗人球蛋白试验(Coombs)阳性，间接抗人球蛋白试验阴性。

骨髓活检： 增生活跃骨髓象，造血组织与脂肪组织比约80%∶20%，其内见大量小淋巴样细胞聚集，免疫组化示肿瘤细胞LCA+,CD3-,CD23+,CD5+,CD21-,CD10-,MPO-, CD235a-,CyclinD1-, CD43+, CD20+, Ki-67+5%。

骨髓染色体正常核型。骨髓IGHV突变比例>2%。骨髓FISH： 约96%的细胞两个D13S25基因全部丢失，约97%的细胞丢失RBI基因，无TP53突变。

1.4 病情变化及治疗经过

综合上述检查，最终诊断为CLL(Rai Ⅳ期，Binet C期, CLL-IPI积分1分，低危组)；AIHA；感染性休克(腹腔感染)。

图1 血培养出肺炎克雷伯杆菌菌落

图2 肺炎克雷伯杆菌性脑膜炎头颅增强MRI前后对比

诊疗过程中，患者血象随更改用药方案而变化情况见图3。患者体内溶血情况在各期的表现见图4。

图3 更改用药方案后血象趋势

图4 不同阶段的溶血情况

1.5 结局

由于患者历经多种治疗策略控制溶血，均未取得明显效果，且过程中反复出现多重感染，患者生命危在旦夕。经慎重考虑，患者于2019年1月3日开始口服伊布替尼280 mg(1次/d)，服用第3天复查血常规即由46 g/L升至78 g/L，即刻足量口服伊布替尼420 mg(1次/d)，患者精神状态明显好转，服药1.5个月后复查血红蛋白升至135 g/L。后长期门诊随访,由于经济原因，目前口服伊布替尼280 mg(1次/d)2年，无特殊不适，血红蛋白稳定至156 g/L。

2 讨 论

CLL是一种以慢性克隆性B淋巴细胞增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，少数患者可合并AIHA，其机制涉及恶性B细胞、异常T细胞、微环境、免疫平衡等复杂因素的相互作用。目前推荐采用激素为主的治疗方案控制溶血，但长疗程应用激素容易继发感染，使患者的治疗难度大大增加。伊布替尼作为一种选择性BTK抑制剂，目前已被多个指南推荐用于CLL的治疗。但有关伊布替尼治疗CLL合并AIHA疗效的研究，尤其是患者同时合并多种感染的诊治经验报道较为缺乏。本研究报道的此例CLL合并AIHA患者，应用长疗程糖皮质激素、丙种球蛋白、血浆置换及利妥昔单抗控制溶血效果不佳，并继发肺炎克雷伯菌败血症，肺炎克雷伯菌脑膜炎，单纯疱疹等多种感染，在感染控制后改用伊布替尼3 d左右溶血即得到有效控制，病情迅速好转，1.5个月血红蛋白恢复至正常，目前随访2年，患者病情稳定，回归正常生活。该患者诊疗过程中存在几大特点，值得分析归纳，希望对类似患者的诊治提供借鉴。

2.1 不同阶段溶血的鉴别

本例患者鲜明特点是感染与溶血反反复复，且不同阶段溶血性贫血的表现并不一致。(1) 初诊时： 患者CLL病程虽短暂，但起病时白细胞高达168.75×109/L，合并重度贫血及血小板减少，总胆红素及间接胆红素升高，乳酸脱氢酶升高，Coombs试验阳性，CLL合并AIHA诊断明确，且有治疗指征。(2) 感染期： 伴有肺炎克雷伯菌所致的腹腔感染及败血症期间，患者全血细胞明显下降，总胆红素及间接胆红素升高不明显，网织红计数也不增高，使得是否合并溶血的鉴别更加复杂化，重复骨髓穿刺及活检后帮助进一步排除再生障碍性贫血等疾病。(3) 感染恢复期： 患者的造血得到恢复，总胆红素、间接胆红素及乳酸脱氢酶再次明显升高，网织红计数也逐渐增高，符合典型溶血性贫血临床表现。

2.2 不同感染部位及类别的鉴别

本例患者同时合并AIHA，先后予以瘤可燃、长疗程激素及利妥昔单抗治疗，免疫力进一步降低，且留置深静脉导管、长期应用广谱抗生素、粒细胞缺乏等因素，均是感染高危因素，致使患者先后出现肺炎克雷伯菌腹腔及血流感染、中枢感染、肺部感染，后期又出现单纯疱疹病毒感染。在患者出现发热等不适时，及时完善血C反应蛋白、降钙素原和血培养等检查有助于及时确定感染及病原微生物类别。在本例患者出现昏迷过程中，及时完成了脑脊液常规、生化、脑脊液培养及脑脊液NGS等检查，对肺炎克雷伯菌脑膜炎的诊断起到了至关重要的作用。由于脑脊液标本留取量受限，制约了脑膜炎病原微生物的培养，而脑脊液NGS敏感性高，对标本要求量少，可以作为辅助手段帮助明确病原微生物的类别。而脑膜炎治疗后2周后复查脑脊液NGS病原微生物序列的下降，也有助于判断疾病的好转。

2.3 CLL合并AIHA能否应用伊布替尼

在最初伊布替尼治疗CLL的临床试验中，合并AIHA均是排除标准，因此目前有关伊布替尼治疗CLL合并AIHA的临床证据不多。在已有的临床试验中，有研究报道患者应用伊布替尼治疗过程中，出现了AIHA[11]；也有研究报道伊布替尼使得原有的免疫性细胞减少得到纠正[12-14]。

此外，针对T细胞群，伊布替尼还能瞬时增加CD4+、CD8+T细胞的数量，主要为效应T细胞和记忆T细胞，这增加了TCR多样性[25]。应用伊布替尼后免疫系统的一系列变化对临床症状改善起到积极作用，比如，TCR多样性的恢复证明与临床疗效和降低感染率有关[24-26]。

进一步追踪相关临床依据，俄亥州立大学在一项包含301位伊布替尼治疗CLL患者的临床研究中，有22位并发AIC的患者在伊布替尼起始治疗时同时服用针对AIC的药物，过程中有19位患者可以中断AIC的治疗，而对总的生存率无明显影响[12]。美国梅奥诊所一项研究认为，伊布替尼在用于CLL患者中，总生存率和无事件生存率在有无AIC病史的患者中并无明显差异[13]。以上文献印证了本研究此例CLL合并AIHA患者应用伊布替尼取得良好效果存在科学依据，值得深究及同行借鉴。